上海医院
导语由于对重症患者管理的改善和入ICU患者指征的变化，重症监护患者存活率越来越高，存在慢性疼痛的患者在一定程度上也相应增加。然而对这一人群慢性疼痛的发生率和危险因素尚不确定。年8月，BrJAnaesth杂志发表的的一项研究，第一次对重症监护室出院后患者慢性疼痛进行了系统性综述，共纳入了9项符合条件的研究进行分析。结果发现重症监护患者慢性疼痛的发生率从28％到77％不等。慢性疼痛的危险因素主要包括从ICU转出时的急性疼痛、较高的胸外伤评分、ICU住院期间的手术、入ICU前既往疼痛史、器官衰竭、较长的呼吸机支持或住院时间以及败血症。内科和外科患者的发病率没有差异。[摘要]
背景:根据早期以生活质量为主要目标的研究，越来越多的证据显示危重病存活患者慢性疼痛的水平增高。入院原因和重症监护期间的若干因素可能与慢性疼痛有一定关系。这项系统综述研究旨在确定危重病存活患者慢性疼痛的发生率或患病率，并确定其相关危险因素。
方法:作者检索了6个数据库，最终将其中9项研究纳入了分析。使用美国国家卫生研究院的“观察性队列和横断面研究质量评估工具”分析观察性和横断面研究的效力。
结果:重症监护患者慢性疼痛的发生率从28%到77%不等。慢性疼痛的危险因素包括从ICU转出时的急性疼痛、较高的胸外伤评分、ICU住院期间手术、入ICU前既往疼痛史、器官衰竭、较长的呼吸机支持或住院时间以及败血症。内科和外科患者的发病率没有差异。
结论:需要进行新的系统观察性研究来确定重症监护患者慢性疼痛的相关危险因素，以改善疼痛管理方案，降低重症监护室患者慢性疼痛的风险。
关键词:慢性疼痛；重症监护；发生率；重症监护室；慢性疼痛；患病率；危险因素
慢性疼痛是一个巨大的负担，影响了约20％的欧洲成年人群。慢性疼痛的定义各不相同，当疼痛从发作开始持续超过3个月，或者持续时间超过正常愈合期，从而不再具有保护作用时，则认为是慢性疼痛。
最近，一项综述分析了重症监护室转出后健康相关生活质量（HR-QoL）随访时间较长（1年）的研究，结果显示ICU存活者慢性疼痛的患病率在14％~77％不等。大多数研究未收集疼痛特定的研究指标，但根据EuroQoL-5D（EQ-5D）和36项简短健康调查表（SF-36）等工具发现，疼痛是HR-QoL的常见问题。ICU存活者，在出院后第一年整体健康质量改善最大，但随后疼痛和其他健康指标没有进一步改善。
由于危重患者多暴露于急性疼痛转为慢性疼痛的危险因素，如预先就存在慢性疼痛、急性疼痛较剧烈、社会心理脆弱以及与手术或创伤类型等相关因素，这类人群可能更容易出现慢性疼痛。在重症监护期间，有几个因素可能导致急性疼痛，例如与患者受伤或患病相关的因素以及治疗或诊断操作等。大多数关于慢性疼痛的研究都集中在手术患者，大手术后其发生率在20％~50％。然而有证据显示，内科和外科ICU患者急性疼痛和慢性疼痛的发生率和强度无明显差异。潜在的慢性疾病和其他医学情况也可导致慢性疼痛的发生。以危重病和重症监护患者慢性疼痛为主要观察目标的研究数量有限。只有少数研究在ICU存活者慢性疼痛研究中使用了针对疼痛的评估方法。由于对重症患者管理的改善和入ICU患者指征的变化，重症监护后幸存的患者越来越多，因而存在慢性疼痛患者也有较大程度的增加。Kemp等发表的最近一篇综述显示，重症监护病房存活者慢性疼痛可能会影响重症监护后常见的生理、精神和认知功能。ICU存活者会经历明显的慢性疼痛。本研究的目旨在系统性回顾ICU患者出院后慢性疼痛的发生率或患病率，确定慢性疼痛的潜在因素，总结疼痛评估的方法。
方法
本研究参照系统评价和荟萃分析的优先报告条目（PRISMA）指南进行系统综述。入选标准已预先设定，研究方案发表于年6月17日的国际化前瞻性注册数据库（PROSPERO）（注册号CRD4041489）。
检索策略和入选标准
本研究检索了Medline（PubMed和Ovid），Cochrane，Cinahl，Scopus，WebofScience和PsychINFO数据库，来筛选合适的研究。附录1完整报告了搜索策略。数据库搜索于年5月5日，年3月10日和年7月30日进行。第一次搜索没有时间限制，后续搜索涵盖了从先前搜索日期到实际搜索日期的文献。从数据库中检索到的所有参考文献均已导出到RefWorks?（ProQuestLLC.9，美国密歇根州安阿伯）。
纳入研究标准为有关重症监护存活者慢性疼痛的发生率或危险因素的RCT研究和观察性研究。慢性疼痛定义为重症监护后至少持续3个月的疼痛。本研究仅纳入18岁以上的患者。数据库搜索中对语言没有限制。
研究的选择
首先，使用重复定位的工具（Refworks）自动筛选重复的文章。Refworks拥有精确匹配和接近匹配的功能。首次得出的结果会进一步手动检查，核实文章确实重复并进行删除。然后，由四位作者独立审查了文章的合格性。标题、摘要由作者OM，MLK，MP和JL独立筛选。此外，MB参与了摘要的筛选。全文文章由OM，MLK，MP和MB检查。如果出现分歧通过协商解决。当分歧仍未解决时，向SK咨询最终判定。
数据的提取
3位作者（OM，MLK，MB）从纳入的研究中提取数据。此外，我们在每个选定的研究中确定了以下特征：研究设计类型、反应率、评估/调查的人数、年龄组、慢性疼痛定义、疼痛的发生率或患病率、用于识别疼痛的方法以及疼痛的风险因素。
研究的质量
使用RCT的Cochrane偏倚风险工具评估了研究的偏倚风险。使用美国国立卫生研究院（NIH）的“观察性队列和横断面研究质量评估工具”分析观察和横断面研究的有效性。
结局指标
本研究的主要结局指标是ICU出院后至少持续3个月疼痛的发生率或患病率。次要结局指标包括慢性疼痛的危险因素，以及疼痛部位和强度。
结果
通过最初的数据库搜索，总共确定了条记录。第二次数据库搜索产生了篇文章，最终搜索了另外篇文章。5篇文章经与SK讨论后删除。系统评价总共纳入9项研究。图1归纳了筛选细节，表1对纳入研究进行了描述。
图1.文献筛选及纳入流程图
表1.文献的总结
研究的特点
在纳入的9项研究中，2项为横断面研究，6项为前瞻性研究，1项为纵向探索性研究。所有纳入的研究均是单中心研究，但其中3项研究的结果医院的两个不同ICU。根据“观察性队列研究和横断面研究的质量评估工具”进行研究质量评估，见附录2。研究质量总体良好，其中包括一项质量较好的研究和1项质量较差的研究。患者人群具有异质性，包括了外伤、内科、心血管和外科手术ICU患者。患者的随访时间为6个月~2年。表2列出了患者的特征。
在大多数研究中，数据是在重症监护室出院后的不同时间点，通过问卷、前瞻性地从患者那里获得的，答复率在8%~89%。对照组为无疼痛患者、无特定疾病的患者、或未在ICU中接受治疗的健康人群或正常人群。
表2.患者的特征
慢性疼痛的定义
慢性疼痛的定义因研究而异。在Boyle及其同事进行的一项研究中，慢性疼痛被定义为自出院以来六个月内至少每天有一半的时间存在疼痛。一项研究使用了Chanques和Jaber提供的定义：慢性疼痛定义为超过平均3~6个月治愈期的疼痛。在一项研究中使用了Kyranou和Puntillo的定义：“疼痛超过平均2~3月，并且不再发挥任何明显的保护作用，定义为慢性疼痛”。在一项研究中，慢性ICU相关疼痛（CIRP）被定义为ICU出院后6个月，持续至少3~6个月的疼痛，且患者将这种疼痛归因于起源于ICU内的疼痛。Carrie等将慢性疼痛定义为持续性胸痛，需要定期使用止痛药。1项研究认为4分的疼痛有意义，而2项研究定义为简明疼痛评估量表（BPI）得分≥1有意义。Baumbach及其同事将慢性疼痛定义为过去4周BPI平均≥1的疼痛。
疼痛评估
5项研究使用简易版简明疼痛评估量表（BPI-SF）来评估疼痛强度和对日常活动的影响。Carrie等在随访期间也对患者进行了评估。其他一些研究使用了德国疼痛问卷、数字等级评估量表（NRS）、疼痛量表和自我效能问卷（PSEQ），以评估疼痛频率、强度、和疼痛的位置。
ICU慢性疼痛的发病率或患病率
3项研究报告了慢性疼痛的发生率，4项研究报告了慢性疼痛的患病率。重症监护病房出院后至少3个月，ICU后慢性疼痛的发生率或患病率在28％~77％（表3）。3个月时疼痛的发生率略高于6个月时的发生率，并且大多数情况下高于12个月时的发生率。在3个月疼痛发生率最高的研究中（77％），12个月时疼痛发生率仍然很高（74％）。在随访期长达2年的最长随访研究中，36％的患者具有中度至重度的疼痛并干扰日常活动。
表3.ICU后慢性疼痛的发生率或患病率
慢性疼痛的危险因素
7项研究报告了慢性疼痛的危险因素。Hayhurst和同事仅将阿片类药物暴露作为慢性疼痛的预测因子，结果发现阿片类药物的使用和疼痛强度及对日常生活的干扰没有关联。
在Battle等的研究中，单因素分析发现初次手术时的入院诊断是慢性疼痛的危险因素。在另外2项研究中也显示类似的结果。在这2项研究中，重症监护期间进行的手术是重症监护住院后第1周疼痛的重要风险因素，但与随后时间点的疼痛没有关系。2项研究报告入住ICU之前或期间的疼痛将预示持续ICU相关疼痛。Jeitziner及其同事发现ICU内躁动预示ICU出院后6个月慢性疼痛。在Battle等研究中，严重脓*症和患者年龄增加与ICU出院后慢性疼痛有关。在病情严重程度增加、器官衰竭、机械通气超过12天或在重症监护病房停留时间超过15天的患者中，慢性疼痛的风险增加。Boyle等报道了类似的结果。Boyle等指出，慢性疼痛患者的住院时间和ICU停留时间延长，并且机械通气时间长于无慢性疼痛的患者。
Archer等研究了高能创伤（注解：高能创伤为高速运动或行驶时发生的创伤）后2年的运动恐惧与ICU疼痛之间的关系。结果发现运动恐惧导致疼痛强度增加29％，对日常生活的干扰增加34％。另一项研究比较了重症监护病房出院6个月后，危重存活者与对照组之间的躯体感觉功能。事后分析发现，小纤维缺乏（SFD）的患者平均疼痛强度和与疼痛相关的残疾评分明显高于无小纤维缺乏（SFD）的患者（2.5vs.1.6）。
疼痛的部位和强度
慢性疼痛的最常见的发生部位是肩部、腹部、和踝/脚。据报道，22%的患者在重症监护室出院后至少6个月出现肩部疼痛。报告肩痛的患者人数从3个月的29％增加到1年的56％，使用止痛药的比例也从25％增加到33％。有趣的是，最常见的疼痛部位与入院诊断没有关系。在钝性胸部创伤人群中，大多数患者将慢性疼痛描述为肋部疼痛(37%)，只有2%的患者描述为胸膜疼痛，65名患者中有1名患者同时患有胸膜和肋部疼痛，22%的患者有神经病理性疼痛。
大多数研究报告的疼痛程度主要为轻至中度（NRS=1.7~3.7）。而在Boyle等的研究中，92％的慢性疼痛患者报告的疼痛为中度至非常严重。钝性胸外伤患者，在3个月的随访中，有23％的患者疼痛程度至少为中度，而29％的患者仍使用强阿片类药物。在Hayhurst等的研究中，分别有31%和35%的混合重症监护患者在3个月和12个月时发现了中度至重度疼痛。9项研究中有2项研究发现疼痛强度在6个月和1年时持续存在。在老年重症监护室存活者中，出院后6个月的HR-QoL中躯体疼痛评分低于年龄匹配的健康对照人群。
讨论
本研究第一次对重症监护室出院后患者慢性疼痛进行了系统性综述。在对几个数据库的大规模检索后，共纳入了9项符合条件的研究，这些研究分析了入住重症监护病房后患者慢性疼痛相关的发生率和危险因素。慢性疼痛的最高发生率（77%）出现在重症监护后的3个月，但即使在重症监护2年后仍为36%。该研究明确了几种与患者自身相关、入院诊断相关或ICU相关的慢性疼痛的危险因素，例如先前存在的疼痛、器官衰竭、较长的机械通气时间或住院时间以及败血症。纳入的研究中，研究场所、患者人群、慢性疼痛的定义以及应答率间区别较大。仅有1项研究讨论了在ICU停留期间所使用的阿片类药物与慢性疼痛的发生率或严重性之间的关系。
在3个月至2年的不同时间点进行测量发现，危重病和重症监护后患者慢性疼痛的发生率或患病率差异很大，从28%至77%不等。只有2项研究将重症监护后12个月的数据进行了分析分析。在12个月时，疼痛发生率为30％~74％，尽管Hayhurst及其同事对重症监护后慢性疼痛研究长达2年。
对混合重症监护存活者分析发现，重症患者慢性疼痛的发生率较普通人群更高。这一结果与早期对手术后人群的研究结果一致。欧洲进行的人口调查报道25％~30％的成年人会遭受慢性疼痛，其中19％的成年人疼痛为中度至重度。最近的一项系统评价显示重症监护存活者在发病之前的健康状况低于普通人群。因此，患者人群的基本特征可能会对结果产生一定影响，但偏倚更大的问题来自于对慢性疼痛的定义以及数据收集和疼痛评估的方法。另外，大多数持续存在的疼痛很难治愈（例如类风湿性关节炎），或者病因不明（例如纤维肌痛），因此无法确定正常的恢复时间。
疼痛强度是慢性疼痛临床表现的重要组成部分。由于操作简单、评分较容易，NRS最常用于评估主观疼痛水平。而我们回顾研究时发现BPI进行疼痛评估时平均疼痛强度为轻度至中度，随访期结果与NRS基本一致。然而即使持续的轻微疼痛也会导致功能障碍，并可能引发情感障碍，增加后续医疗费用和社会负担。
SFD患者平均疼痛强度高于其他人群，但目前尚未发现与SFD相关的临床危险因素（如败血症或手术）。心理因素，如焦虑和抑郁，可能在急性和慢性疼痛以及从急性疼痛向慢性疼痛的过渡中起重要作用。心理因素异常更常见于慢性疼痛人群，如下腰痛和手术后患者。对这些慢性疼痛的人群，通过疼痛感知和生活质量相关的认知行为训练，已经取得了可喜的结果。然而在我们纳入的研究中，除1项研究外未发现类似结果，这项研究显示ICU后躁动是慢性疼痛的危险因素。在创伤人群中，对运动和疼痛的恐惧较抑郁更影响疼痛强度和日常生活。Boyle及等报道ICU出院后HR-QoL显著降低，尤其是在精神认知方面下降更明显。Larsson等发现躯体并发症（如退化性疾病）比心理（例如抑郁症状）能更好预测慢性疼痛。他们还发现，疼痛的强度、范围和敏感度，比社会人口特征和并发症更能预测未来疼痛的状况（例如疼痛强度）。
一项针对欧洲和以色列患者慢性疼痛的大型电话调查发现，有近一半的患者主诉有背部疼痛，超过40％的患者患有关节疼痛，最常见的是膝盖疼痛。Langerud等使用身体地图来识别从ICU出院后3个月和1年的疼痛部位。在他们的研究中，肩膀是最常见的疼痛部位之一，这与Battle等的研究结果一致。放置在该区域的有创设备、重症监护期间的活动方法以及重症监护室获得性肌无力可能与肩部疼痛有关。但是，在普通人群中，肩膀慢性疼痛也很常见（46％）。
早期调查发现退行性疾病、外伤或手术是慢性疼痛最常见的原因。本研究中的结果与上述不一致，未发现内科和外科患者之间慢性疼痛的发生率有显著差异。越来越多的证据表明，细菌、真菌和病*也可以直接激活伤害感受器引起疼痛，并且炎症与急性疼痛和慢性疼痛之间可能存在紧密联系。与Battle等意见相反，Baumbach等发现脓*症本身在持续性ICU相关疼痛的发展中仅扮演很小的角色。但在他们的二次分析中，C反应蛋白浓度可预测平均疼痛的程度和对日常干扰的评分。Boyle和Langerud等也支持这一观点，即危重症的严重程度会对慢性疼痛的发展产生影响。在所有研究中，呼吸机时间和ICU停留时间均与重症监护后慢性疼痛有关。越来越多的证据表明，无论组织创伤的类型和程度如何，既往存在的慢性疼痛都会增加术后疼痛的强度。在Jeitziner和Baumbach等的研究中，入ICU前的疼痛与ICU后的慢性疼痛有关。因此并不是所有ICU后慢性疼痛都与入ICU的病因、疾病诊治或住院期间手术操作有关。Battle等证实年龄与慢性疼痛正相关。Jeitziner报道的一项研究里，纳入患者年龄较大（平均年龄68岁）、ASA分级较高、慢性健康评分（APACHE）得分较低（平均得分为20）；但是与其他研究相比，这项研究并未发现危重高龄患者ICU后1年出现疼痛加重的情况。这与一项大型总人口调查的结果一致，该调查也没有发现疼痛在老年受访者中较年轻受访者更常见的情况。确实，与其他年龄组相比，41~60岁年龄组患慢性疼痛的可能性更高。Baumbach等的最新研究发现，重症患者中年龄较轻、女性，炎症反应加重（在ICU停留期间最高C反应蛋白）、既往存在的疼痛以及入ICU之前的高焦虑状态，可预测重症监护后慢性疼痛。重症监护患者的炎症状态可能会减轻阿片类药物的作用，从而使医生增加阿片类药物的剂量。反过来，患者暴露于阿片类药物引起的痛觉过敏会进一步加剧了该群体的疼痛问题。但是，Hayhurst等并没有发现在ICU住院期间阿片类药物与慢性疼痛之间存在关联，这可能是由于使用的阿片类药物剂量不足以引起临床上显著的痛觉过敏。有研究表明，术中使用较高剂量的阿片类药物会引起术后痛觉过敏，并增加后续阿片类药物的需求量。
国际疼痛研究协会（IASP）将慢性疼痛定义为一种不愉快的感觉和情感体验，持续时间超过组织的正常愈合时间（3个月或更长时间）（IASP、年更新）。这一定义在清晰度方面还有很多不尽人意的地方，因此，经过同行评审，将慢性疼痛定义为“持续或复发的疼痛，持续时间超过3个月”。该定义也为ICD-11奠定了基础，后者将慢性疼痛分为7类。在ICD-11中，持续性ICU后疼痛归为慢性手术后或创伤后疼痛。与我们的研究相似，最近一项荟萃分析也发现不同研究中，慢性疼痛的特征具有很大的异质性，从而难以比较患病率。即使在同一人群，估计患病率也可能具有差异。他们还发现，与调查问卷相比，访谈研究中慢性疼痛的发生率明显较低，而且男性的影响似乎大于女性。为了评估急性和慢性疼痛的多个维度，目前有几种有效可靠的问卷可以选择。每种问卷方法都有自己的优缺点，因此没有一种疼痛测量方法可以推荐用于所有情况。由于当前的疼痛可能无法准确反映患者的长期疼痛情况，因此BPI等工具只提供一定时间段内患者疼痛的重要信息。BPI-SF专为患有慢性疾病以及术后疼痛的患者而设计。BPI-SF在癌症患者中具有公认的效度和可靠性，在纵向研究中对变化具有一定敏感性，在慢性非癌性疼痛患者中也是如此。患者可自行使用BPI，研究者也可以通过电话对患者进行评估。德国疼痛问卷和NRS是一维单项量表，在11点的数字评分量表上评估平均疼痛强度以及疼痛的干扰（NRS；0=无疼痛，10=最坏可想象的疼痛）。疼痛自我效能问卷（PSEQ）用于确定患者在进行正常活动时的功能障碍和应对疼痛的能力。PSEQ是包括10个多项选择问题的自我报告量表（共10个问题，每个问题0～6分，评分范围为0-60），包含了疼痛下的自我效能、活动能力和社会交往能力。它已被证明是评估不同疼痛人群治疗是否成功的重要预测指标。
研究的有效性
每一项研究的有效性评估基于NIH批准的检查表。根据NIH提供的质量评估工具的建议，研究的总体质量在好、中、差的等级范围是合理的。我们的目标是在分析中纳入随机对照试验和观察性研究。然而，检索时并没有搜索到任何针对重症监护室人群慢性疼痛的随机试验。纳入的研究中，只有少数研究提供了进入ICU之前的疼痛数据，只有1项观察了入住ICU期间的疼痛。此外，没有一项研究显示慢性疼痛与众所周知的潜在社会心理因素或经济因素有关。即使这些因素未包含在所使用的工具中，缺少这些因素也可能影响对结果的解读。
研究的缺陷与优点
我们的搜索策略基本可涵盖所有相关研究。本研究的缺陷之一在于，尽管既往有大量发表的文献，但针对我们目标研究的数量较少，不过我们并未改变纳入标准。通过纳入病例系列报道、专家意见和评论等其他形式的，我们可以对研究问题有更广泛的了解，尽管这不会增加结果的有效性。此外，我们没有纳入重点