通信作者：赵玉沛院士
吴文铭教授
陈洁教授
中华医学会外科学分会胰腺外科学组.中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（）[J].中国实用外科杂志,,41(6):-,.
中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（）
吴文铭1，陈洁2，白春梅3，依荷芭丽·迟4，杜奕奇5，冯仕庭6，霍力7，姜玉新8，李景南9，楼文晖10，罗杰11，邵成浩12，沈琳13，王峰14，王理伟15，王鸥16，王于17，吴焕文18，邢小平16，徐建明19，薛华丹20，薛玲21，杨扬22，虞先濬23，原春辉24，赵宏25，朱雄增26，赵玉沛1
中华医学会外科学分会胰腺外科学组
中国实用外科杂志,,41(6):-,
基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程（No.-I2M-1-）
作者单位：1中国医学科学院北京协医院基本外科疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京；2医院消化内科，广东广州；3中国医学科学院北京协医院肿瘤内科，北京；4国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北医院肿瘤内科，北京；5海*医院消化内科，上海；6医院放射诊断科，广东广州；7中国医学科学院北京协医院核医学科核医学分子靶向诊疗北京市重点实验室，北京；8中国医学科学院北京协医院超声医学科，北京；9中国医学科学院北京协医院消化内科，北京；10医院普外科，上海；11医院病理科，北京；12海*医院普通外科，上海；13医院消化肿瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究重点实验室，北京；14医院核医学科，江苏南京；15上海交通大医院肿瘤科，上海227；16中国医学科学院北京协医院内分泌科，北京；17医院肿瘤介入科，广东广州；18中国医学科学院北京协医院病理科，北京；19医院第五医学中心消化肿瘤内科，北京；20中国医学科学院北京协医院放射科，北京；21医院病理科，广东广州；22医院肝移植中心，广东广州；23医院胰腺外科，上海；24医院普通外科，北京191；25国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北医院肝胆外科，北京；26医院病理科，上海
通信作者：赵玉沛，E-mail:zhao
.net注：吴文铭和陈洁对本文有同等贡献
神经内分泌肿瘤是一类相对少见的肿瘤，胰腺是其常见的发病部位。近年来，胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasm，pNEN）的发病率明显上升。随着检查技术的进步和健康体检的普及，pNEN的临床检出率亦呈上升趋势。同时，学术界对疾病认识的不断深入也使得pNEN的诊疗水平显著提升。pNEN起病隐匿，生物学行为呈高度异质性，既可表现为惰性生长，亦可表现为侵袭性生长，甚至早期发生转移，且生物学特性可能随着疾病的进展而发生变化。pNEN可表现为散发性或遗传相关性，亦可因肿瘤的激素分泌功能导致相应的激素相关症状或综合征，且不同分级、分期的pNEN预后存在较大差异。因此，pNEN诊疗决策的制定需要经过综合而全面的考量。
鉴于此，中华医学会外科学分会胰腺外科学组联合相关领域专家，以循证医学为基础，结合多学科诊疗模式，共同制订本指南，旨在为中国pNEN病人制定最符合我国国情的诊疗策略。
1分级与分期1.1定义目前通常认为，pNEN是具有特征性神经内分泌分化且表达神经内分泌标记物的一类肿瘤。pNEN相对少见，占所有胰腺肿瘤的2%～5%［1］。从组织病理学角度，pNEN可分为高分化神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET）、低分化神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixedneuroendocrine-non-neuroendocrineneoplasm，MiNEN）［1］。从临床角度，根据病人是否出现由肿瘤激素分泌所导致的相应症状，可将pNEN分为功能性和无功能性肿瘤；根据病人的肿瘤家族史及肿瘤遗传学特点，可将pNEN分为散发性和遗传相关性肿瘤。
pNEN的发病率呈明显的增长趋势［2-4］，其在美国的年发病率约为0.8/10万人［3］，在日本约为1.27/10万人［5］。我国相关研究结果显示，pNEN在消化道神经内分泌肿瘤中的比例最高，其高发年龄为40～70岁，多数（约69.6%）病人初诊时无症状［4，6］；此外，我国pNEN病人以散发性（约90.3%）和无功能性肿瘤（约65.6%）为主，功能性pNEN（约34.4%）则以胰岛素瘤为主（约94.8%）；胰腺神经内分泌瘤（pancreaticneuroendocrinetumor，pNET）中，G1、G2、G3级肿瘤的发生率分别约为49.2%、45.7%、5.1%［6］。
1.2病理学分类和分级推荐采用WHO年发布的第5版分类和分级标准对pNEN的组织分化程度和细胞增殖活性进行分类和分级，细胞增殖活性采用有丝分裂计数和Ki-67指数两项指标（表1）［1］。若结合病理学形态及细胞增殖仍诊断困难，免疫组化标记物TP53、RB1、DAXX和ATRX可以协助确定肿瘤为分化良好的神经内分泌肿瘤［预期表型为TP53（-）、RB1（+）、DAXX（+/-）、ATRX（+/-）］，还是分化较差的神经内分泌癌［预期表型为TP53（+）、RB1（-）、DAXX（+）、ATRX（+）］［1］。
1.3分期推荐采用年第8版AJCC肿瘤分期标准对pNET进行分期（表2，表3），对胰腺神经内分泌癌（pancreaticneuroendocrinecarcinoma，pNEC）则采用胰腺癌的相应标准进行分期［7］。此外，我国学者提出的改良分期系统，对pNET病人进行了更加合理的预后分层，具有一定的临床参考价值［8］。
2临床表现与分类pNEN具有高度的异质性（表4）。根据病人是否出现因肿瘤分泌激素所导致的相应临床表现，可将pNEN分为功能性和无功能性两类。其中功能性pNEN约占34%，无功能性pNEN约占66%。此外，还可根据病人全身肿瘤的发病特点及肿瘤的遗传特质，将pNEN分为散发性和遗传相关性两类。其中散发性pNEN约占90%，遗传相关性pNEN约占10%［6］。2.1功能性pNEN胰岛素瘤是最常见的功能性pNEN，胃泌素瘤次之［5-6］。其他功能性pNEN常被统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤（rarefunctionalpancreaticneuroendocrinetumor，RFT），主要包括生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、产生5-羟色胺的神经内分泌瘤、产生促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）的神经内分泌瘤、产生促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropinreleasinghormone，CRH）的神经内分泌瘤等。功能性pNEN病人常出现相关激素过量分泌的症状，如低血糖、高血糖、皮肤坏死游走性红斑、多发性消化性溃疡、腹泻、低钾血症等，故临床上通常较早被发现。部分功能性pNEN亦可同时或先后分泌多种激素，从而导致更加复杂的临床表现［9］。
2.1.1胰岛素瘤胰岛素瘤又称胰岛β-细胞瘤，是最常见的功能性pNEN［6］。多数胰岛素瘤为单发、散发，约4%的胰岛素瘤与MEN1有关且常为多发；此外，90%以上的胰岛素瘤原发于胰腺内，且肿瘤体积较小（82%的胰岛素瘤最大径＜2cm），其在胰头、胰体和胰尾部的发生率基本相当［10-11］。胰岛素瘤的恶性程度普遍较低，其局部侵犯或远处转移的发生率仅为5%～10%。但转移性胰岛素瘤的恶性程度明显升高，病人预后并不优于无功能性pNEN和其他功能性pNEN［12］。
胰岛素瘤以分泌大量胰岛素，进而引起发作性低血糖综合征为特征，具体包括一系列自主神经症状和中枢神经症状。自主神经症状包括肾上腺素能症状（如心悸、震颤等）和胆碱能症状（如出汗、饥饿、感觉异常等）；中枢神经症状主要表现为意识模糊、焦虑、反应迟钝、视物模糊、癫痫发作、短暂意识丧失及低血糖昏迷等。胰岛素瘤较为典型的临床表现为“Whipple三联征”［13］。若病人表现为发作性低血糖症状（如昏迷及精神神经症状等）、发作时血糖＜2.8mmol/L、口服或静脉补充葡萄糖后症状可立即消失，应高度怀疑为胰岛素瘤，并行进一步检查以明确诊断。
2.1.2胃泌素瘤胃泌素瘤是第二常见的功能性pNEN［6］。多数胃泌素瘤为散发，伴发于多发性内分泌肿瘤综合征1型（multipleendocrineneoplasiatype1，MEN1）的胃泌素瘤常为多发［14］。多数胃泌素瘤发生于“胃泌素瘤三角”，即由胆囊管与胆总管交汇处、胰头与胰颈交汇处、十二指肠降部与第三段的交汇处围成的三角形区域，亦可位于胰腺其他部位［15］。
胃泌素瘤以肿瘤大量分泌胃泌素，进而刺激胃酸过度分泌而导致相应的临床症状，其临床综合征又称为“卓-艾综合征”。胃泌素瘤的常见表现包括反酸、上腹部烧灼感、恶心、呕吐、体重下降、难治性消化溃疡及其导致的反复腹痛，以及大量胃酸刺激下的腹泻等胃酸相关症状［11，15］。腹泻是胃泌素瘤的特征性表现之一，见于约70%的胃泌素瘤病人，且多表现为水样泻；其可伴随消化性溃疡一起出现，亦可为胃泌素瘤的惟一临床表现［16］。病人的症状多在服用质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPI）等制酸药物后明显改善，但停药后症状反复。
2.2无功能性pNEN无功能性pNEN起病隐匿，部分肿瘤亦可有激素分泌功能，但尚未达到引起相关临床症状的水平。病人初诊时可表现为肿瘤压迫胰胆管，甚至侵犯胰周器官导致非特异症状，如腹胀、腹痛、消化道梗阻、消化道出血等。胰头部pNEN可引起胆道梗阻，继而导致*疸等症状，胰尾部pNEN可引起区域性门静脉高压，少部分病人甚至首先表现为肿瘤远处转移所导致的相关症状。无功能性pNEN病人初诊时合并症状与否，亦常提示其肿瘤生物学行为的特点［17］。近年来，随着检查技术的进步和健康体检的普及，越来越多的无功能性pNEN得以在早期被发现和确诊。
2.3遗传相关性pNENpNEN亦可作为遗传性肿瘤综合征的重要表现形式，故通常将此类pNEN称为遗传相关性pNEN。肿瘤特点上，遗传相关性pNEN病人常较年轻（20～40岁），肿瘤常为多发、无功能性，而功能性pNEN常为胃泌素瘤和胰岛素瘤［14］。
常见伴发pNEN的遗传性肿瘤综合征包括MEN1（50%~80%合并pNEN）、VHL综合征（10%～17%合并pNEN）、神经纤维瘤病1型（neurofibromatosistype1，NF1）（＜10%合并pNEN）、结节性硬化症（较少合并pNEN）等［18］。其中MEN1是最常见的遗传性肿瘤综合征，人群患病率为（1～10）/10万，病人以合并甲状旁腺（约98%）、胰腺、垂体（约35%）肿瘤为特征，部分病人还可合并肾上腺、胸腺等部位的肿瘤［18-19］。
3诊断3.1临床特点功能性pNEN病人常合并激素分泌增多引起的相应临床症状或特征性体征，如胰岛素瘤多引起Whipple三联征，胰高血糖素瘤可引起皮肤坏死游走性红斑，ACTH瘤可导致满月脸、水牛背、皮肤紫纹等库欣综合征表现。无功能性pNEN病人多无特异度症状，常因肿瘤的占位效应、侵犯邻近器官、出现远处转移所导致的相关症状为首发表现。遗传相关性pNEN病人常发病年龄小、存在肿瘤家族史、合并其他器官肿瘤或存在相关异常表现。
3.2外周血生物标记物检查血清（血浆）嗜铬粒蛋白A（chromograninA，CgA）是神经内分泌肿瘤最重要的通用肿瘤标记物，其不仅可用于协助诊断，亦可用于评估部分病人的疗效及预后［22-23］。CgA诊断神经内分泌肿瘤的灵敏度和特异度可达73%和95%［22］，联合检测CgA及胰腺多肽可进一步提高诊断的灵敏度［24］。CgA对神经内分泌肿瘤的诊断效能可能受肿瘤种类、原发灶部位、肿瘤分化程度、肿瘤负荷、肿瘤分泌功能、病人临床状态、实验室检测方法等因素的影响［25-26］。如血浆CgA水平对神经内分泌癌病人诊断的准确率较低［27］，胰岛素瘤病人的血浆CgA水平升高亦不显著［28］，而合并高血压、肾功能不全、肝硬化、质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPI）服用史等病人的CgA水平存在异常升高［26］。因此，临床上对CgA检测的应用及结果解读需要更加谨慎和全面。
在部分高级别神经内分泌瘤或神经内分泌癌病人中神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）显著升高，且NSE的基线水平及治疗后变化与病人预后显著相关，可能有助于神经内分泌癌及晚期高级别神经内分泌瘤病人的诊断及随访［29-30］。血清降钙素原水平在G3级神经内分泌瘤和神经内分泌癌病人中多升高，且与疗效及预后密切相关，故亦可用于此类病人的疾病监测［31］。甲胎蛋白、癌胚抗原、CA、CA19-9等肿瘤标记物在部分G2、G3级pNEN病人中升高明显，且对肿瘤的转移、复发及病人的不良预后有一定的预测价值［32］。此外，NETest作为基于外周血mRNA测序、分析技术的新型检查手段，对神经内分泌肿瘤的诊断准确率可达95%～96%，在疗效监测方面亦有出色表现，在未来有可能取代传统生物学标记物检查［33］。
3.3功能性pNEN的实验室检查诊断功能性pNEN时，应根据肿瘤类型有针对性地进行生化指标、相应激素的检测，甚至进行激发试验。
对疑诊胰岛素瘤的病人，若血糖≤3.0mmol/L（或≤mg/L）时，胰岛素水平＞3.0μU/mL、C肽浓度≥0.6μg/L、胰岛素原水平≥5pmol/L，即可诊断为内源性高胰岛素血症；必要时还可进行72h饥饿试验进一步明确诊断。此外，诊断过程中应注意鉴别其他可能导致低血糖的疾病，如胰岛素自身免疫综合征、胰岛细胞增生症和其他非胰岛素原因导致的低血糖（如肾上腺皮质功能不全、营养不良等）［34］。
对疑诊为胃泌素瘤的病人，若病人空腹血清胃泌素水平超过正常值上限的10倍且胃液pH≤2，则支持该诊断；若病人同时合并难治性消化性溃疡等症状，则可诊断为卓-艾综合征［35］。然而，对于胃液pH≤2但空腹血清胃泌素水平低于正常值上限10倍的病人（约占60%），尚需要检测其他标记物，或检测基础胃酸排出量［36］，或进行促分泌试验（如胰泌素刺激试验、钙剂刺激试验）等协助诊断（2A，Ⅱ级推荐）［37］。服用PPI可使病人空腹血清胃泌素水平升高，故应至少在检查前1周停止使用，但需谨慎评估停药时机，以避免加重消化性溃疡导致出血、穿孔［38］。此外，对于所有胃泌素瘤病人，均应在初诊和随访中检测甲状旁腺激素、血钙和催乳素，以协助筛查MEN1。
对于其他罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤，应根据病人临床症状进行相应激素的检查，如怀疑为胰高血糖素瘤应检测胰高血糖素，怀疑为产生ACTH的神经内分泌瘤应检测血浆ACTH、24h尿游离皮质醇、血浆皮质醇分泌昼夜节律并进行地塞米松抑制试验。
3.4影像学检查影像学检查是pNEN诊断、定位、分期及疗效评估的重要手段，并可协助肿瘤定性及鉴别诊断。每种影像学检查均有各自的优势，通过联合应用多种检查手段进行优势互补，可提高pNEN诊断的准确率，并为治疗方案及随访计划的制定提供更多有效信息。常用的影像学检查方法包括CT、MRI、常规体表超声、超声造影、内镜超声（endoscopicultrasound，EUS）、术中超声、生长抑素受体显像（somatostatinreceptorimaging，SRI）、正电子发射型计算机断层显像-CT（positronemissiontomography-