作者：孙翀王蓓王玮璐林洁卢家红赵重波
作者单位：医院神经内科（孙狒、林洁、卢家红、赵重波）；医院静安分院神经内科（王蓓、王玮璐）
通信作者：林洁，Email∶linjiel15
fudan.edu.cn引用格式：孙翀,王蓓,王玮璐,等.TARDBP基因突变致家族性肌萎缩侧索硬化一例[J].中华神经科杂志,,49(2):-.DOI:10./cma.j.issn.-..02..
肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是一种同时累及上下运动神经元、以神经退行性变为特点的致命性疾病，是运动神经元病中最常见的一种类型，可分为散发性(sALS)和家族性(fALS)两种。其中5%～10%的fALS由TARDBP基因突变引起。通过分析1例fALS患者的临床表现、辅助检查、基因检测结果及基因突变致病性，报道1个与fALS相关的TARDBP基因新突变(c.GT，p.GV)。
临床资料
先证者(Ⅱ5)为女性，59岁，因"进行性四肢无力、肉跳伴肌肉萎缩半年余"于年10医院神经内科就诊。患者自年3月开始出现左上肢无力，且伴有四肢肉跳感、左上肢明显，左手大小鱼际肌萎缩明显，右手未见明显萎缩。同年9月患者开始出现右上肢无力并逐渐加重，右手大小鱼际肌可见萎缩。病情持续进展，渐累及双下肢。至年3月份复查时，患者呼吸急促、四肢无力、行走困难，四肢肌肉均有萎缩，但尚无饮水呛咳、吞咽困难。患者既往体健，各系统回顾无特殊。年3月神经系统体检：消瘦，对答切题，智能正常。说话声音低。可见轻度舌肌纤颤、舌肌轻度萎缩。其余脑神经检查正常。抬头肌力Ⅳ级，四肢近端肌力Ⅳ＋级，远端肌力Ⅳ－级。双手大小鱼际肌、第一背侧骨间肌明显萎缩，四肢肌肉萎缩。四肢腱反射减弱。感觉无异常，共济可。双侧掌颌反射阳性，双侧巴宾斯基征阳性。家族史：先证者之兄(Ⅱ4)在57岁时开始出现肢体无力伴有肉跳，与患者症状类似并逐渐加重，至60岁因肺炎去世，去世时消瘦明显。先证者之母亲(Ⅰ1)58岁时出现肢体无力伴肉跳，后逐渐出现呼吸困难，61岁去世(图1A)。辅助检查：肌电图检查发现广泛神经源性损害，累及上下肢肌和腹直肌，符合前角细胞病变的神经电生理改变。肺功能检查发现用力肺活量76.9%，肺活量73.9%。先证者的两名女儿(Ⅲ3、Ⅲ5)肌电图结果均正常。结合患者临床症状、家族史和肌电图报告，考虑患者为fALS可能。基因检测：提取先证者的外周血DNA，采用二代测序的方法对包括DCTN1、ANG、VAPB、FUS、SETX、ALS2、MATR3、HNRNPA1、SOD1、ERBB4、PFN1、CHMP2B、SIGMAR1、UBQLN2、VCP、ATXN2、OPTN、FIG4、TARDBP、NEFH、C9orf72、PRPH、TRPM7、TAF15、UNC13A、VPS54、PRPH2、DAO、ELP3、VEGFA、MAPT、GRN、BSCL2、c19orf12、GARS、LMNB1、PARK7、PNPLA6、SPAST、SPG11、SPG7、SQSTM1在内的共42个与ALS相关的基因进行检测。基因检测结果发现先证者携带TARDBP(c.GT,p．GV)杂合突变(图1B)。经一代测序验证先证者大女儿(Ⅲ3)及外孙(Ⅳ1)也携带该突变。根据致病性突变定义，首先将该突变与个健康对照进行比对后，在健康人群中并未发现该位点存在变异。应用0GenomesProject(