中华耳科学杂志,年18卷6期
难治性良性阵发性位置性眩晕临床诊治与评估
张雪杨洪斌任丽丽
杜一刘兴健杨晶吴子明良性阵发性位置性眩晕（Benignparoxysmalpositionalvertigo，BPPV）是最常见的外周性眩晕症，约占眩晕专科门诊诊断的17%。其典型症状是头部相对于重力位置改变而产生的眩晕，其他症状因人而异，可表现为头晕、姿势不稳定以及恶心呕吐等。目前BPPV被广泛认可的机制包括嵴帽结石与管结石，耳石复位是BPPV最主要和有效的治疗方式，但难治性BPPV多是反复耳石复位无效，患者位置性眩晕症状持续所致。目前，国内外对难治性BPPV的相关研究和报道不多，且评价方法仍在探讨。因此，本文主要就难治性BPPV临床概念、分类、重要病因学机制、临床评价及诊治作一综述。
1难治性BPPV概念及分类
1.1难治性BPPV临床概念
目前国内外对难治性BPPV的概念尚无统一标准。主要包括：（1）Gross[1]、Horii[2]等提出的位置性眩晕反复发作一年，复位治疗无效的BPPV；（2）Pérez[3]等提出的位置性眩晕持续至少3个月经6次或6次以上复位治疗症状不能消除的BPPV；（3）Horinaka[4]等提出的经过反复复位和内科治疗3-6个月后仍出现体位试验阳性的BPPV；（4）吴子明[5]等提出的超过3个月不愈的BPPV。综上我们将难治性BPPV定义为经3个月反复治疗后仍有眩晕发作且位置性试验阳性的BPPV。
1.2难治性BPPV临床分类
难治性BPPV根据病因是否明确被分为原发性难治性BPPV和继发性难治性BPPV。没有明确病因的BPPV称为原发性BPPV，约占BPPV患者的50%-70%。而有明确病因的BPPV则称为继发性BPPV，约占30%-50%[6]。难治性BPPV类型归纳起来有下述几种情况：①继发性BPPV，大多继发于一些内耳疾病，其中前庭神经元炎是最常导致BPPV的内耳疾病，约占15%；②水平半规管BPPV的背地性水平眼震类型，即嵴帽结石；③上半规管BPPV；④多个半规管受累所致的BPPV；⑤部分垂直半规管BPPV[5]。
2难治性BPPV病因主流学说
2.1内耳内淋巴循环异常
内淋巴循环主要是依靠耳蜗血管纹、前庭暗细胞的分泌功能和内淋巴囊、前庭导水管的吸收功能来维持膜迷路容量与生化成分的稳定。当这种稳定受到损害后就可出现部分膜迷路的膨胀甚至破裂，使得内淋巴液中的钾离子流入外淋巴液中，并使浸泡在外淋巴液中的前庭和耳蜗感觉神经纤维受到破坏。当积水至一定程度时，球囊和椭圆囊感觉上皮退化，半规管壶腹嵴重度萎缩，毛细胞、部分前庭节细胞和神经纤维缺失。导致耳石的脱落及吸收异常,而脱落吸收异常的耳石反过来又会加重半规管的堵塞与积水[7]。因此部分学者认为梅尼埃病与BPPV有相同的病理机制，且认为梅尼埃病增加了BPPV复发率。既往研究中有内淋巴积水的BPPV患者复发率高达75%，明显高于无内淋巴积水的BPPV患者[8]。因此内淋巴循环障碍可能是难治性BPPV的重要病因。
2.2内耳微循环障碍
内耳的血供主要来自内听动脉，其在内耳有3个主要分支：①供应耳蜗顶转的耳蜗动脉；②供应椭圆囊、前和外半规管的前庭上动脉；③供应后半规管、球囊和耳蜗基底转的前庭蜗动脉。当内耳血供受阻时椭圆囊、球囊老化变薄导致耳石反复脱落。据相关流行病学数据显示，老年患者BPPV复发率较高，且复位后残余症状持续时间较长，可能是由于老年患者内耳血供障碍所致[9]。对糖尿病伴发的难治性BPPV患者，其内耳微循环毛细血管壁增厚，血管纹萎缩，上弯螺旋韧带细胞丢失，导致椭圆囊和球囊缺血、缺氧，致使BPPV反复发作[10]。对于偏头痛导致的难治性BPPV可能是头痛发作时内耳微循环痉挛导致椭圆囊和球囊供血不足发生耳石脱落。此后，应用盐酸倍他司汀辅助治疗(一种改善内耳微循环药物)的难治性BPPV患者，与单纯耳石复位治疗组相比，在恢复前庭功能方面有更好的效果[11]。以上说明内耳微循环障碍可能是难治性BPPV一个重要的病因。
2.3钙离子与维生素D缺乏目前研究表明BPPV的复发与钙离子（Ca2+）及维生素D（VitD）密切相关。耳石主要是由碳酸钙(90%)附着在糖蛋白(10%)上组成。它对内淋巴化学成分的改变高度敏感，内耳上皮Ca2+通道负责精细调控内淋巴中的Ca2+水平，当骨密度降低引起机体Ca2+代谢障碍时，内淋巴Ca2+浓度会发生细微变化导致耳石结构退化和移位。VitD可直接或间接增加难治性BPPV的发生。一方面VitD可影响机体Ca2+吸收。其次VitD可平衡内淋巴液中Ca2+向耳石颗粒的转化。另外，在动物模型中发现VitD受体的低表达更容易出现前庭功能障碍。目前许多对照研究发现难治性BPPV患者较健康患者更容易出现低钙及低VitD水平[12,13]。因此Ca2+代谢障碍及低VitD水平可能是BPPV复发的重要病因。
2.4低雌激素水平
雌激素可改变耳石结构，调控内耳微循环及内耳微环境。其水平下降可增加BPPV的复发。在因双侧卵巢切除而导致的骨量减少、骨质疏松的成年雌性大鼠中，其表现出耳石密度降低和异型性增加，因此低雌激素水平可减少Ca2+向耳石的转化，从而导致耳石退化脱落，增加BPPV的复发。另外雌激素还可以调控内耳血流量，当其水平突然降低会使血液黏度升高，内耳微循环障碍。除此以外，雌激素可引起血管舒缩功能不稳定，导致血管灌注压的下降，使内耳缺血缺氧后氧自由基产生增加，破坏细胞膜，致使细胞内外离子浓度差破坏，引起耳石器及半规管的病理改变[14,15]。因此雌激素水平的降低可能是难治性BPPV重要病因。
2.5其他病因学观点
除上述讨论外，文献显示难治性BPPV常见病因还包括头部创伤及手术[16]。另外，部分学者认为难治性BPPV与病*感染密切相关，BPPV患者的疱疹病*、EB病*、腺病*和巨细胞病*的血清学抗体水平均高于对照组[17]。除此，Dawoud等人发现17%白癜风患者患有BPPV，其认为起源于神经嵴的黑素细胞见于椭圆囊、球囊、壶腹、内淋巴管和内淋巴囊，因此BPPV的发生可能与前庭器官内的色素沉着有关，但仍需更多的组织病理学证据[18]。其他一些观察性研究还表明难治性BPPV也与头痛和颈部疼痛有关[19]。Gizzi等人发现患有BPPV的患者与头晕患者(对照组)相比，其亲属患BPPV的可能性要高出5倍。然而，未发现明显的遗传或环境因素对BPPV的发生有影响。BPPV是否以常染色体显性方式遗传，需要进一步的研究证实[20]。
3有关难治性BPPV的临床检查
除了体位试验诊断外，耳石器功能的全面评价，可为难治性BPPV早期预防和治疗提供参考依据。
3.1前庭诱发肌源性电位（Vestibularevokedmyogenicpotentials,VEMP）
VEMP是一种短潜伏期的前庭反射，主要包括来自胸锁乳突肌的颈源性VEMP（cVEMP）和眼下斜肌的眼源性VEMP（oVEMP）。其可以作为一种评价耳石器及相关通路受累及病变程度的临床检测方法。VEMP异常表明耳石器功能异常或反射通路受损，或两者兼有。VEMP测试主要的参数包括：缺失与否、潜伏期、振幅比及非对称比等。在对oVEMP的研究中，Nakahara[21]等发现66.7%的BPPV患耳oVEMP振幅降低。而Singh将oVEMP非对称比作为研究对象时，其灵敏度和特异度分别为80%和%，并认为非对称比比振幅在评估椭圆囊功能上更可靠[22]。XU等人将VEMP是否缺失作为参考指标时，结果显示BPPV患者oVEMP比cVEMP更容易出现异常；此外，复发BPPV组的oVEMP异常率明显高于未复发BPPV组。因此他们认为评估BPPV患者的oVEMP可能对预测BPPV复发有一定价值[23]。Asal等学者观察到BPPV患者oVEMP振幅降低，且复位成功后oVEMP振幅显著增加，可以作为临床检测耳石复位效果的客观标准[24]。而Chang、Longo等学者则认为cVEMP在预测难治性BPPV中的临床价值大于oVEMP。在Chang等人的研究中，将耳间振幅比作为异常指标，发现难治性BPPV的cVEMP异常率更高。因此他们认为cVEMP的耳间振幅比降低与难治性BPPV复发相关[25]。Longo等发现BPPV发作次数与cVEMP阈值呈正相关，与cVEMP波幅呈负相关[26]。综上所述VEMP在难治性BPPV中存在异常。但需注意VEMP测试受年龄、肌力、参数设置、电极安置及操作者检查方式影响，因此在检查时应排除这些因素的影响。
3.2高分辨核磁（MRI）
对于难治性BPPV患者,在经过反复治疗后仍然持续存在眩晕或眼震时应该进行高分辨核磁检查来排除中枢性眩晕。其次，高分辨核磁可以直观的观察到半规管及内耳解剖结构是否存在异常。Horii[2]等应用这种方法观察到难治性BPPV患者患耳半规管结构有充盈缺损等狭窄改变，导致耳石无法通过狭窄的半规管归位，造成BPPV患者预后不良。因此高分辨核磁可检查难治性BPPV患者半规管是否存在解剖结构异常。
3.3骨密度、血清维生素D、血清雌二醇临床检测
临床中常通过测定骨密度水平来判定Ca2+水平。尽管目前广泛认为骨密度T评分与难治性BPPV有很强的相关性，即评分越低BPPV越容易复发、骨质疏松或骨质减少的发生率也显著增加。
但骨密度不是骨骼变化的早期指标，也不代表当前的骨量丢失速度。因此，与BPPV发作有明显的时间不一致性。血清VitD在临床中常用25-羟基维生素D做检测。在60%“正常”人群中也存在低VitD。由于血清VitD的最佳浓度是由甲状旁腺激素分泌的25-羟基维生素D水平确定的，因此很大一部分正常人群的血清VitD可能低于最佳水平。
此外血清维生素D水平也受地域及季节的影响[27,28]。因此对于低VitD水平患者不一定代表BPPV预后不良。在对雌激素研究中，BPPV患者在围绝经期妇女中发病率较高且雌激素水平可影响骨代谢，耳石转化及内耳微循环[29]。因此雌激素水平应该在难治性BPPV患者中被监测。耳石结构组成中的Ootolin-1的内耳蛋白可能是耳石退变的血清学生物标志物，在BPPV患者血清学水平较高，且受雌激素水平影响，可较为直观的反应耳石状态，因此有望成为难治性BPPV患者监测的直接指标[14]。
4难治性BPPV的诊断、临床治疗及干预
4.1诊断
患者有至少3个月反复眩晕病史，体位试验阳性，头部核磁排除中枢性病变。
4.2临床治疗及干预
（1）手术治疗：既往对于难治性BPPV反复复位治疗无效的患者，最终采用手术治疗，但手术治疗具有听力下降及前庭功能损害等并发症，因此手术治疗一般是难治性BPPV的最后选择。（2）类固醇激素治疗：Pérez等人认为难治性BPPV与慢性炎症有关。而类固醇激素可改善内耳电解质和微环境平衡，因此鼓室内注射类固醇与复位治疗相结合可以完全消除难治性BPPV症状，且与单独进行重复的耳石复位手法相比，复发率更低[3,30]。（3）VitD,Ca2+及雌激素补充治疗：对于VitD，Ca2+及雌激素缺乏的患者应该及时补充治疗，临床试验中也证实这些治疗可减少复发。（4）心理干预：据报道，耳源性眩晕出现焦虑和恐惧的患者高达45%。同样，41%左右患有不同眩晕综合征的患者被报告患有共病焦虑症，既往焦虑与头晕的调查中表明具有眩晕和平衡障碍的患者中，其精神障碍发生率为30-50%。因此对于难治性BPPV的患者，应该进行心理测试，以便早期对共患病进行干预与治疗，减少难治性BPPV复发[31,32]。（5）预防：在一项前瞻性研究中，对余名BPPV患者进行定期的复位康复锻炼结果证明可有效减少其复发，因此患者本人可经医生培训后自行耳石复位锻炼来预防复发[33]。另外在一项对名药物及复位治疗后的难治性BPPV患者，通过采取仰卧、头抬高45°睡眠姿势的体位治疗，证明能有效减少眩晕等症状复发。因此临床中可根据具体情况推荐难治性BPPV患者采取睡眠时头抬高45°姿势尝试治疗[4]。
5总结
目前国内外对难治性BPPV临床概念尚有争论，对其流行病学统计、发病机制及病因学仍需更多的临床资料进行研究。尽管目前对BPPV不推荐过多的辅助检查，但对于难治性BPPV仍值得对耳石器及内耳相关功能进行评估。当前对难治性BPPV多采用手术治疗来缓解持续的眩晕症状，近年来随着对其病因学的研究，越来越多对因治疗及预防开始应用于临床，但尚需要更多的临床数据证实其有效性。
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