进行性骨干发育不良（progressivediaphysealdysplasia，PDD），又称Camurati-Engelmann病（Camurati-Engelmanndisease，CED），是一种常累及长骨骨干、出现进行性和对称性皮质增厚为特点的罕见常染色体显性遗传病，患病率极低；其致病基因是位于19q13的TGFB1，导致其编码的蛋白转化生长因子β1（transforminggrowthfactorβ1，TGF-β1）活性增高，造成骨骼肌肉代谢异常。我们报道1例青年CED患者，主要表现为进行性视力下降、慢性高颅压等颅骨受损的特征，经全脑血管造影证实局部静脉窦狭窄。同时病程中始终未出现四肢疼痛的CED特征性表现，这与国内外的病例报道有不同之处。
临床资料患者女性，39岁，已婚，工人，因双眼视物不清1年加重伴头痛5个月余于年3月30日入我院治疗。1年前出现视物闪光、变形，逐渐出现视物不清；5个月前出现头部胀痛，以双颞侧明显，表现为持续性，医院，行头颅MRI检查示：空蝶鞍，诊断为空蝶鞍综合征，未给予特殊诊治；视物不清、头痛症状渐进性加重。既往史：10年前右小腿受伤（未出现骨折）后，行X线检查发现胫腓骨骨质弥漫性增生，8年前因骨盆形态异常行剖宫产手术；3年前出现眼球渐进性突出，但视力未受明显影响，故未进行诊治。生长发育史：自诉幼年时出现活动后乏力、消瘦、行走异常等表现，第二性征出现较晚，身高cm，体重53kg，体质指数17.7kg/m2。家族史：患者父亲已亡故（死于心肌梗死），母亲、哥哥及女儿经体格检查或病史询问，未见明显异常。
入院心肺腹体检未见明显异常。神经系统体检：视力下降：左眼：光感，右眼：2m内指数，双瞳孔正大等圆，对光反应灵敏，脑神经、肌力、感觉及共济检查未见明显异常；脑膜刺激征、病理征阴性。脊柱四肢体检：四肢活动度减低。眼科检查：双眼突出：左眼16mm，右眼15mm（正常值：我国平均13.6mm），双眼视乳头水肿，眼底视盘明显水肿，边界不清，*斑中心凹反光不见。
入院相关检查：碱性磷酸酶U/L（正常值：35~U/L），红细胞沉降率30mm/h（正常值：20mm/h），血常规：Hbg/L，凝血常规、尿常规、自身抗体、风湿四项、血清生长激素、胰岛素样生长因子（IGF）、甲状旁腺素、甲状腺功能、维生素D测定未见明显异常。眼底血管造影：双眼早期视盘边界不清，晚期渗漏；*斑颞侧可见出血遮蔽荧光；晚期视网膜周边毛细血管扩张伴渗漏；左眼视盘高荧光渗漏，边界欠清。脑脊液检查（年4月28日）：压力mmH2O（1mmH2O=0.kPa），蛋白0.4g/L，氯化物、糖、细胞学未见明显异常；第二次脑脊液检查（年8月17日）：压力mmH2O。头颅CT示：（1）颅骨弥漫性增厚，密度增高，考虑骨纤维异常增殖症可能；（2）脑沟、裂变浅（图1）。头颅MRI：（1）颅骨骨纤维异常增殖症；（2）空泡蝶鞍（图2）。头颅MRV：右侧横窦局部显影浅淡；左侧横窦、乙状窦较对侧纤细，局部显影浅淡，考虑先天发育所致（图3）。骨扫描示：颅骨、双肩胛骨、左锁骨、右侧第8侧肋、多个腰椎、骨盆骨多处及双四肢骨（不包含关节）代谢增强，大部分双侧基本对称，CT示上述大部分骨质增厚以颅骨板或骨皮质增厚为主，部分骨松质内亦可见高密度影（额窦接近闭塞，双眼球突出，四肢长管状骨髓腔变窄），考虑泛发性骨质增生症可能性大（图4）。经股动脉插管全脑造影术（年4月16日）：右侧横窦-乙状窦移行区显影不均匀，窦壁可见造影剂充盈缺损，经微导管行静脉窦测压，狭窄段远端压力mmH2O，狭窄近端压力mmH2O，颈静脉压力mmH2O（图3）。考虑颅骨弥漫性增厚病因尚未明确，故给予姑息治疗，行右侧横窦支架植入；术后给予抗凝治疗，因患者视力下降症状仍持续加重，故再次行全脑血管造影术（年8月26日）：右侧横窦-乙状窦移行区测压，支架远端mmH2O，支架近端mmH2O。
基因检测示：TGFB1基因的exon4突变（图5），类型为c.TC，导致号氨基酸由半胱氨酸变异为精氨酸，错义突变；明确诊断为CED。因患者家人拒绝抽血检查，故未能明确是否为自发突变，以及完成家系图的绘制。
进一步治疗方案：通过了解国内外CED中症状性颅骨硬化患者的治疗，药物治疗效果欠佳，积极的去骨瓣减压手术可能是唯一的治疗手段，故综合评估患者情况后，行去骨瓣减压术，目前处于手术准备阶段。
我们的研究通过了本院伦理委员会的批准（批号：-P），病例相关数据收集严格遵照伦理委员会的伦理标准。
讨论PDD或CED是一种以长骨骨干进行性、对称性皮质增厚为主要特点的罕见遗传性骨骼疾病，患病率为百万分之一。迄今为止，国内外仅有多例该病被报道，主要因该病临床表现复杂多变，尚无确切的诊断标准。Kinoshita等和Janssens等回顾性分析24个CED家族中的例患者，发现了位于19q13染色体TGFB1基因突变，导致其编码的TGF-β1活性增强，从而影响骨骼代谢。
TGFB1基因由3部分组成：信号肽（非翻译区）、潜活性肽和成熟TGFβ1。迄今为止，共检出TGFB1基因存在12种突变类型，突变主要位于第4外显子（58%）和第1外显子（25%），均位于氨基信号肽和潜活性肽区域，目前尚未发现成熟TGF-β1区域突变。本例患者为常见的第4外显子区域突变。TGFB1基因编码TGF-β1前体，该前体经酶解后产生无活性的环形复合物，即二聚体潜活性肽和二聚体TGF-β1，两者以非共价形式相连，从而阻止TGF-β1与受体结合及下游信号活化。研究显示，第4外显子的突变，影响二聚体形成，引起TGF-β1释放；而第1外显子的突变则可抑制TGF-β1的分泌，引起细胞内TGF-β1聚集，促进转录反应。TGF-β1属于转化生长因子超家族的成员，主要调节细胞的生长转化和凋亡。对骨骼的影响：一方面促进成骨细胞生成，通过TGF-β1/激活素/结蛋白和骨形态发生蛋白/生长分化因子/抗缪勒激素两个亚家族特异性通路完成调节作用；另一方面也可通过上调骨保护素、下调细胞核因子kappaB受体活化因子配基水平间接抑制破骨细胞活性。对肌肉的影响：TGF-β1能刺激细胞外基质增殖以及抑制体内外骨骼肌再生，也可抑制脂肪生成，这也导致CED出现肌肉和皮下脂肪减少。年Noda和Camilliere首次运用外源性TGF-β1直接注入鼠和兔的颅骨中发现，TGF-β1对骨形成具有明显促进作用，局部骨生成量明显增加。TGFB1基因突变具有高度异质性的特点，所以其对于疾病的评估产生很大的限制，因尚未能在体外成功模拟TGF-β1转录过程，目前对于基因表达及调控的过程并无确切认识，故可能存在其他调控因素参与其中，需我们进一步研究，发现影响基因高度异质性的原因。
CED患者可见于各年龄段，以幼年发病为主，男女发病无明显差异。据文献报道，最主要的临床表现为骨痛，尤以下肢更明显，同时存在肌容量减少，出现肌无力、鸭步等典型表现。部分患者也可合并青春期发育延迟、性腺功能减低。颅骨受累约占50%，但常以脑神经受损为主要表现，视神经最常受到影响，其次是面神经，耳蜗和前庭神经的受累也已经被证实，仅有少数患者在病程晚期出现慢性高颅压症状。但本例患者以突出的慢性高颅压症状就诊，同时患者幼年时出现因肌容量减少造成的行走异常及乏力，符合CED常见临床表现。患者突出的慢性高颅压仍需进一步研究。目前对于CED引起的慢性高颅压，认识仅局限于颅腔体积减小、颈静脉孔狭窄，但本例患者经全脑血管造影证实颅内静脉窦狭窄，而颈静脉压力正常，故颅内静脉窦狭窄也是造成慢性高颅压的另一方面原因。因狭窄部位与颅骨增厚最明显的部位相符，故考虑狭窄原因为颅骨增厚压迫静脉窦。Popiela和Austin报道1例青年CED患者，以突出的视乳头水肿、视力下降、慢性高颅压为主要临床表现，与既往该病的报道常见临床症状不完全符合；追溯病史，患者8岁时出现乏力症状，但肌肉活体组织检查（活检）和神经活检未见明显异常；同时乏力症状始终未见加重。上述患者与本例患者的临床表现相似。但是由于上述患者未能进行基因检测，故不能进行进一步比较。
目前CED尚无明确的诊断标准，确诊依赖于典型临床表现、影像学特征及目前发现的基因突变位点；同时本病易于与多种遗传代谢性疾病相混淆，故需临床医生结合上述3方面因素进行仔细鉴别。本例患者以突出的慢性高颅压症状为突出表现，以颅骨增生为主，骨痛、鸭步等症状不明显，骨扫描发现以明显的骨皮质增生为典型表现而未发现骨形成不良，曾考虑泛发性骨质增生症。但患者未出现因下颌骨增生造成的面部变形，同时因管状骨骨干皮质增厚，周径增加伴皮下脂肪、肌容量减少等尚与之有不同之处。进一步行基因检测发现突变位点位于19q13染色体，而17q12-q21（泛发性骨质增生症突变基因SOST的位点）未见异常，最终确诊CED。分析骨扫描结果，考虑患者为成骨细胞活性增强占优势，而因破骨细胞活性增强造成的不成熟骨未见显影；同时骨质增生集中于骨皮质，而骨内膜增生不明显等特点，易于与泛发性骨质增生症相混淆。泛发性骨质增生症与CED主要鉴别点：（1）常染色体隐性遗传病，发病率极低；（2）颅骨受累更明显，脑神经受损及慢性高颅压更常见；（3）骨扫描以骨生成增多为表现。
对CED患者的治疗方法存在很大争议，尤其在药物治疗方面，主要分为糖皮质激素、磷酸盐类、骨降钙素、非甾体抗炎药、氯沙坦等。近期研究结果显示，氯沙坦通过抑制TGF-β1信号通路活性，缓解骨痛、提高运动耐量，也可有效地提高肌肉和脂肪含量，这为治疗CED提供了新思路，但其长期治疗的有效性和安全性仍有待大样本的前瞻性研究进一步证实。Carlson等回顾性分析药物和手术治疗对症状性颅骨硬化的影响，证实药物治疗是无效的，积极的去骨瓣减压手术可能是唯一的治疗手段，可以直接去除增厚的骨质，解除对于血管及神经的压迫，同时可以增加颅腔的体积，但是术后仍有部分患者存在骨质再次沉积和症状复发的风险。当骨质增生导致骨性标志结构的破坏时，可能很大程度增加手术风险。同时相关研究显示脑室腹腔引流术对症状的缓解、预后及症状的复发较去骨瓣减压术都存在弊端，故去骨瓣减压术仍然可能是晚期患者的唯一选择。乙酰唑胺可为手术前降低颅内压的一线用药，并且可降低手术风险。患者术后症状的恢复情况及相关变化，需进一步随访。
综上所述，本例患者临床表现与既往报道病例比较有特殊之处，病程中未出现骨痛等常见临床表现，而是以慢性高颅压为首发症状，故需加强神经科医生对此种罕见病的认识，同时提高我们对静脉窦狭窄少见原因的认识。
中华神经科杂志年7月第51卷第7期
作者：贾欢武彦敏张令霞田晔韩旭马改英陈丽萍（医院神经内科）
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