期刊：NatureReviewsCancer
IF：37.
发表时间：.2
摘要
目前很多研究聚焦在肿瘤体细胞变异上，但在急性白血病和其他造血系统疾病的发展中，人们越来越认识到胚系突变在许多肿瘤中很常见。本篇综述重点介绍胚系突变影响的不同遗传途径，这些突变最终可能导致家族性和散发性血液系统恶性肿瘤的发展，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）。这些疾病中，发生体细胞突变的基因（例如TP53，RUNX1，IKZF1和ETV6），也会以胚系突变的形式出现在儿童和青少年中。另外，家族性白血病仅出现在儿童时期的假设不再成立，主要是因为众多研究表明患有MDS和AML的成年人存在DDX41胚系突变。最后，我们强调了不同的协同事件如何影响各种家族性白血病综合征的最终表型。
前言
易患血液异常和肿瘤的个体中，胚系基因突变发生并影响众多相关途径。世界卫生组织（WHO）第四版《造血组织和淋巴组织肿瘤分类》修订版将“具有生殖系易感性的髓系肿瘤”类别纳入进来，进一步强调了对髓系肿瘤患者进行胚系评估的重要性。许多已知的胚系易感突变会影响谱系发育中重要转录因子，例如RUNX1或GATA2；编码这些转录因子的基因在患有骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓细胞性白血病（AML）的儿童和成人中也具有重现性体细胞突变（图1）。目前，对胚系突变的认识已扩展到淋系肿瘤。急性淋巴细胞白血病（ALL）中也有与髓系肿瘤中RUNX1基因类似的，由某种基因的胚系变异造成疾病易感性、并与疾病起始突变以及亚型定义类体系突变、或二级事件协同驱动白血病的发生的情况，编码转录因子PAX5和IKZF1（也称为Ikaros）的基因就是一个很好的例子。
图1编码转录因子基因的胚系突变与谱系发育的关系
表1MDS和急性白血病常见胚系易感性基因
MDS和AML易感性
转录因子异常
RUNX1.成人和儿童ALL、AML或MDS常见RUNX1相关体细胞变异，其中包括ALL重现性融合（ETV6-RUNX1）和AML重现性融合（RUNX1-RUNX1T1），以及常出现在髓系肿瘤但少见淋巴肿瘤的功能丧失型突变。胚系RUNX1突变可导致常染色体显性家族性血小板疾病发生，易罹患血液恶性肿瘤。其中约44%的患者可能会进展成AML或骨髓增生异常综合征。
CEBPA.具有CEBPA双等位基因突变的AML（编码CCAAT/增强子结合蛋白-α）是预后良好的独特亚型，其中近10％存在胚系CEBPA突变。这些CEBPA胚系突变通常会在生命的前20-30年导致近乎完全外显的AML发生，并且之前可能没有MDS或细胞减少的情况发生。伴胚系CEBPA突变的AML患者常对化疗敏感，并可获得长期缓解，但可能易复发或发生第二次不同的白血病。
GATA2.与其他转录因子基因突变相关的易感综合征相比，具有胚系GATA2突变的MDS和AML患者具有明显的表型变异及临床特征。这些患者还可能出现以分枝杆菌感染，单核细胞减少症，B淋巴性血球减少症和肺泡蛋白沉着症（MonoMac综合征）或原发性淋巴水肿，皮肤疣和感觉神经性耳聋（Emberger综合征）为特征的综合征。研究表明，在孤立的骨髓疾病患儿中，多达15％的MDS病例中存在胚系GATA2突变，并且这些胚系变体在较高级别的MDS中更为常见。另外，AML的进展通常与Poly