封面摄影：邓敏兴老师
最近这段时间，颇感有些疲惫！当然这不仅是因为工作的缘故需要两地转场，更因为家里老人生病住院，使本来紧张的时间更加捉襟见肘，再加上疫情期间经常培训、答题、考核等等，因此每天都焦头烂额，越发感觉有点力不从心了！不过，最近老大说了：劳动是一切幸福的源泉，劳动者是最幸福的！听到这些话，顿感心里暖洋洋的。于是，打了鸡血一样，继续投入到各种劳动中去！哈哈，被幸福的感觉真好……
上期说到单基因脑小血管病，谈了CADASIL，提到对于该病最好的治疗就是不治疗，或者说不要过度治疗，这话竟让很多朋友听着感觉很不爽。毕竟，好医院、好医生给了大家太多的信心和希望！不过，科学就是这样，不管你爱不爱听！有时候，其实，治疗真的就是安慰！
本期将继续学习其他单基因脑小血管病，内容较多（但不想拆分了），学完后，你也许对这句话的理解会更深！
说完了CADASIL，再说CARASIL，即常染色体隐性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病，与CADASIL只有一字之差，但临床表现却不太一样，如90%的CARASIL患者会出现早秃，大部分患者有严重的背痛和脊椎病等。该病因染色体10q26的HTRA1基因纯合或复合杂合突变所致。HTRA1基因编码丝氨酸蛋白酶同源三聚体，通过调节TGF-β信号通路，维持脑小血管的完整性。
有趣的是，如果HTRA1为单杂合突变则可引起常染色体显性的脑小血管病，称之为AD-HTRA1，与CARASIL不同的是卒中通常晚发(大约60岁)，而秃头和脊椎病却不常见。
但并非所有的HTRA1错义突变都是致病的。要确立HTRA1突变的致病性，需评估突变后酶的活性以及形成三聚体的能力，并明确是否存在家系共分离。
另一种脑小血管病称为胶原4A1和胶原4A2微血管病，该病是因编码IV型胶原COL4的a1链和a2链其基因COL4A1和COL4A2错义突变或无义突变引起的脑小血管病。其最大特点是脑出血多见，且可发生在胎儿期和儿童期，另外，脑外表现较多如肝肾囊肿、视网膜动脉迂曲、早期白内障等。
神奇的是，COL4A1基因不同的突变部位可引起不同的临床表现。如脑小血管病大部分因COL4A1错义突变导致三螺旋的gly-x-ymotif处的甘氨酸置换为其它不同的氨基酸所致；如果这种突变发生在24和25号外显子，则可发生HANAC综合征（遗传性血管病、肾病、动脉瘤和痉挛综合征）。如果COL4A1的3’未翻译区mir-29和microRNA的结合部位发生突变则导致PADMAL（桥脑常染色体显性微血管病和脑白质病）。
对于COL4A1/2突变的患者，无特异治疗，以预防脑出血风险为主。应避免高外伤风险体育活动，携带COL4A1/2突变胎儿的孕妇生产时建议进行剖腹产。
再看另一个脑小血管病：CARASAL，即组织蛋白酶-A相关动脉病伴卒中和脑白质病，由染色体20q13.12的CTSA基因显性突变所致，该病更罕见，仅有19例报道，因此对该病的认识基本都来自这19例病人。其临床表现和影像学无特异性，但颞极不受累，也许是与CADASIL不同的地方。治疗方面，很遗憾，无特异性治疗。
RVCL-S，即视网膜血管病伴脑白质病和系统性表现，其特点是多器官受累，脑和视网膜最常累及，但其他器官也可发生微血管病，如肾和肝。该病由TREX1基因C末端移码杂合突变所致。
RVCL-S最大的与众不同是其脑部病变可表现为大的强化病灶，类似肿瘤或炎性肿块，具有明显的占位效应，有时应用激素可短暂改善症状。
当然，也不是所有的遗传性脑小血管病都无药可治。Fabry病是个例外，该病是X-连锁的溶酶体贮积病，因GLA基因突变导致α-半乳糖苷酶A缺乏或缺失所致，因此如果能早期诊断，早期进行酶（β半乳糖苷酶-Fabrazyme）替代治疗，是能够预防心脑肾等主要器官并发症的。
至于MELAS，归于脑小血管病其实有点牵强。不过，作为线粒体病最严重的综合征，病理上也确实存在小血管的受累。该病大部分为线粒体DNA突变（如m.AG）所致，另外核基因如POLG突变也可引起。
对于MELAS，诊断策略上跟以前还是有差别的。建议对可疑MELAS进行紧急的基因检测，如果线粒体DNA和核DNA均未发现致病突变，则有必要行肌肉活检。
关于MELAS的治疗，以对症为主。特别是痫性发作时，应紧急使用静脉注射抗癫痫药物治疗，包括左乙拉西坦、苯二氮卓类药物或拉科酰胺等。在没有特异治疗的情况下，建议遵循指南，喝点“鸡尾酒”，改善线粒体功能，也算是个不是办法的办法。
以上为所有单基因脑小血管病的诊断和治疗共识。看完后你也许会失落，也许会失望！其实对于遗传性疾病都是这样，能诊断清楚已属不易，对比20年前，这本身已经是个巨大的进步。除了Fabry病有药可治外，其它脑小血管病基本上都是对症支持治疗为主。或许，随着科技的的进步，未来的基因治疗能给患者带来希望，对此，我也持谨慎偏乐观的态度！
最后，告诉大家一个好消息：今天是李神经会诊中心年会的日子，小伙伴们将重逢在鹭岛，一起交流，一起嗨皮！预祝大会取得圆满成功！
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