作者：王凯邵鸣肖玉珍山西省永医院
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导读
小女孩出生后皮肤一直*染，是肝炎吗？母亲四处奔波，是什么原因导致的皮肤*染呢？让我们跟随笔者，寻踪觅迹，一探究竟！
病例资料李某，女，8岁，山西籍人，主因“皮肤*染、目*、尿*8年”于年5月28日入院，家长代诉。
现病史：患者8年前出生后出现皮肤*染、目*、尿*，无恶心、呕吐、发热、腹泻等不适。医院，未明确诊断；曾服用茵栀*口服液，后未定期复查。8年来一直皮肤*染、目*、尿*。-5-27某医院查肝功能：TB:.7μmol/L,DB:15.7μmol/L,IB:.0μmol/L,ALT:10.0U/L,AST:22.1U/L,ALP:.1U/L,GGT:38.9U/L；尿常规：白细胞+1，余正常；血常规：Hb:96.0g/L，红细胞压积：25.00%，RBC:2.74×/L。为求进一步诊治，便来我院就诊。门诊以“*疸原因待查1.病*性肝炎？2.自身免疫性肝病？贫血（轻度）”收入院。患者自发病来神志清，精神尚可，无皮肤瘙痒，饮食可，夜间睡眠可，大便正常，小便*，量正常。
流行病学史：否认与肝炎患者密切接触史，否认输血及血制品史，按计划免疫接种。
既往史：否认高血压、糖尿病、心脏病病史，否认其他传染病病史，否认外伤、手术史，否认食物中*史，否认药物过敏史。
个人史：生于本地，无不良嗜好。否认近期外出旅居史，否认疫水、疫区、*物、粉尘、放射性物质接触史。
家族史：家族中无相关病史。
体格检查：体温:36.4℃脉搏:次/分呼吸:19次/分血压:/70mmHg体重:29.5kg
神志清，精神可，皮肤、巩膜中度*染，双眼K-F环（-），肝掌（-）、蜘蛛痣（-）。全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧甲状腺未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。心率：次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，未闻及心包摩擦音。腹部平坦、对称，无局限性隆起，无静脉曲张及胃肠蠕动波。触诊腹壁柔软，无压痛及反跳痛，Murphy征（-），腹部未触及肿块。肝脏肋下未触及，脾脏肋下1cm可触及，质中等，触痛（-）；液波震颤（-）。叩诊移动性浊音（-），肝区叩击痛（-），双肾区叩击痛（-）。听诊肠鸣音4次/分，未闻及振水音及血管杂音。双下肢凹陷性水肿（-）。
病例分析*疸可分为溶血性*疸、肝细胞性*疸、梗阻性*疸、先天性非溶血性*疸。*疸的鉴别诊断与其他疾病一样，需要有详细的病史、体检及其他辅助检查资料供综合分析。
1.病*性肝炎：在我国，病*性肝炎包括甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎，对于儿童患者，甲、乙、戊型肝炎引起的*疸不少见，甲、戊型肝炎为粪口传播，经治疗大多愈后良好，病程不会持续这么长时间，要排除病*性肝炎。
2.血色病：在临床上较少见，要查血清铁、转铁蛋白，必要时做肝穿刺活检以明确诊断。
3.Wilson病：大多幼儿时发病，多伴有神经系统表现，如震颤、语言或构音障碍、不自主运动、精神异常，眼科检查多有K-F环，铜沉积在角膜后Descement膜周围形成的K-F环，也是其特征之一。该患者无神经系统症状，智力正常，需进一步完善血清铜及铜蓝蛋白等项目。
4.血液系统疾病引起的*疸也要考虑。此患者可做红细胞涂片，要排除血液系统疾病引起的*疸，如遗传性球形红细胞增多症、椭圆形红细胞增多症。
5.淤胆型*疸（淤胆型肝炎）：胆道阻塞，胆汁中的胆红素返流入血，表现皮肤、巩膜*染，皮肤瘙痒，尿色深，大便色浅。血清胆红素升高以直接胆红素为主，尿胆原及粪胆素减少或缺如，检验ALP升高。
6.自身免疫性肝病：自身免疫性肝炎Ⅱ型，以女性儿童多见，不除外自身免疫性肝病存在的可能，完善自身抗体检查。
入院诊断：*疸原因待查病*性肝炎？自身免疫性肝病？遗传代谢性疾病？血液系统疾病？
完善相关检查项目，明确诊断。
辅助检查及诊断肝功能：TB:.00μmol/L,DB:11.70μmol/L,IB:.30μmol/L,ALT:18.0U/L,AST:24.0U/L,ALP:.0U/L,GGT:29.0U/L,ChE:.7U/L,TP:73.7g/L,Alb:53.1g/L,Glu:4.65mmol/L,PA:.4mg/L,TBA:50.0μmol/L;LDH:.0U/L,AFU:19.5U/L；血脂8项：正常；肾功能4项：正常；电解质7项：正常；CRP:8.4mg/L；BG:A型，Rh(D)：阳性；乙肝系列：HBsAg（-）,抗HBs（+）,HBeAg（-）,抗HBe（-）,抗HBc（-）,抗HBc-IgM（-）；抗-HAV、抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV、抗-HGV、抗-HIV、RPR均为阴性；血常规：WBC:8.85×/L,RBC:2.98×/L,HGB:98.00g/L,PLT:.00×/L,HCT:26.00%；凝血全套：正常；AFP、CEA、CA-、CA-：正常；甲状腺功能：正常；肝纤维系列：CG:8.06ug/ml，余正常。自身免疫性肝病8项抗体：均阴性。ANA、AMA、ASMA:均阴性；铁四项：正常。血清铜：正常；铜蓝蛋白：正常。尿11项：正常。便RT：正常，OB：阴性。心电图：正常心电图。胸片：两肺心膈未见异常。腹部彩超：1.肝实质光点略增粗2.脾稍大（肋间厚3.6cm），门静脉管径1.0cm。
结合以上检查结果，病*性肝炎、梗阻性*疸、自身免疫性肝病、血色病、肝豆状核变性可排除，Dubin－Johnson综合征以直接胆红素升高为主，故暂不考虑此病。胆红素升高明显，肝细胞损伤指标如：ALT、AST、GGT正常，不符合常理。完善血液系统相关检查项目，寻找新的线索。
酸溶血试验：阳性；热溶血试验、抗人球蛋白试验（抗IgG、抗C3d）、糖水溶血试验：均为阴性；游离血红蛋白：31mg/L。血涂片镜检：球形红细胞占39%计数个成熟红细胞；网织红细胞：5.3%。其母亲血涂片镜检提示：偶见球形红细胞（5%）。
正常红细胞是什么样子呢？让我们认识一下，如下图：
（图源网络）
正常红细胞呈两面中央凹的圆饼状，中央较薄。周缘较厚，故在血涂片标本上中央染色较浅、周围较深。新鲜单个红细胞为*绿色，大量红细胞使血液呈深红色。成熟的红细胞没有细胞核和线粒体，富含血红蛋白。依靠葡萄糖合成能量，平均直径为9um。
球形红细胞是什么样子呢？让我们认识一下，如下图：
球形红细胞的直径小于6um，但其厚度增加，血红蛋白充盈好，细胞着色深，中央淡染区消失。
最后诊断：遗传性球形红细胞增多症
讨论遗传性球形红细胞增多症（HS），是因为红细胞呈球形，而且这种病又是遗传性的，故此得名。本病的起病年龄和病情轻重差异很大，多在幼儿和儿童期发病。如果在新生儿或1岁以内的婴儿期发病，一般病情较重。本病可出现溶血危象、胆石症、痛风、顽固的踝部溃疡或下肢红斑性溃疡等并发症。在我国北方居遗传性溶血性贫血首位。血片见球形红细胞增多为本病的特征，可占红细胞的20%~40%，少数可达到80%以上。
1.遗传因素
大多数患者均有家族史，为遗传所致，分为常染色体显性遗传遗传性球形红细胞增多症、常染色体隐性遗传遗传性球形红细胞增多症。前者比例约占75%，患者临床症状重，常发生致命性溶血性贫血。后者约占15%，患者症状稍轻。极少数患者无家族史，可能为新发生的基因突变所致，称新生突变遗传性球形红细胞增多症。这种病的遗传方式是男女都可发病，每代都会有发病者。
2.临床分型
临床上分为无症状携带者、轻度遗传性球形红细胞增多症、中度遗传性球形红细胞增多症和重度遗传性球形红细胞增多症。
无症状携带者
无临床症状，实验室检查轻微异常或无异常，遗传学检查为缺陷基因携带者。在感染、劳累或情绪激动等因素的应激后可以诱发溶血。
轻型遗传性球形红细胞增多症
临床症状轻，实验室检查轻度异常，如有轻度溶血、轻度贫血或无贫血等表现。外周血球形细胞少见，网织红细胞和血清间接胆红素轻度增高。在感染、劳累等因素的应激后可以加重溶血，甚至发生溶血危象或再生障碍危象。
中型遗传性球形红细胞增多症
临床症状出现较早且较重，大多数患者幼年出现症状，为慢性溶血伴间歇性急性发作，轻度至中度贫血、血涂片球形细胞增多、网织红细胞计数增高、红细胞渗透脆性试验增高。
重型遗传性球形红细胞增多症
临床症状出现早且重，常在婴幼儿期发生重度贫血甚至危及生命的溶血，需要定期输血，可能会伴有严重的相关并发症，如发育迟缓等。
3.发病机制
本病病理基础为红细胞膜骨架蛋白基因异常，致膜骨架蛋白缺陷，细胞膜脂质丢失，细胞表面积减少，细胞球形变；红细胞膜骨架蛋白缺陷还可引起若干继发性代谢变化。以上原因导致红细胞变形性和柔韧性降低，当通过脾脏时容易被破坏，出现血管外溶血性贫血。
4.临床表现
任何年龄均可发病。反复发生的溶血性贫血，间歇性*疸和不同程度的脾大为常见临床表现。半数有阳性家族史，由于遗传方式和蛋白质异常程度不同，病情异质性很大。严重者常因感染诱发各种危象，如溶血危象、再障危象、巨幼细胞贫血危象。
5.诊断
有HS的临床表现和血管外溶血为主的实验室依据，外周血小球形红细胞增多（大于10%），红细胞渗透脆性增加，结合阳性家族史，本病诊断成立。若家族史阴性，需排除自身免疫性溶血性贫血等原因造成的继发性球形红细胞增多；部分不典型患者诊断需要借助更多实验，如红细胞膜蛋白组分分析、基因分析。
6.治疗
脾切除对本病有显著疗效。术后90%的患者贫血及*疸可改善，但球形红细胞依然存在。年龄在10岁以上，贫血症状影响生活质量，无手术禁忌证，可考虑脾切除。贫血严重时输注红细胞，注意补充叶酸以防叶酸缺乏而加重贫血或诱发危象。本病预后良好，少数死于溶血危象或脾切除后并发症。
此患者因年龄较小，暂未行脾脏切除术。
随访年5月2日患者复查结果如下：
肝功能：TB:.20μmol/L,DB:10.60μmol/L,IB:.60μmol/L,ALT:17.0U/L,AST:18.0U/L,ALP:.0U/L,GGT:29.0U/L,ChE:.5U/L,TP:69.8g/L,Alb:48.9g/L。肾功能4项：正常。血常规：WBC:9.11×/L,RBC:2.96×/L,HGB:.00g/L，PLT:.00×/L，HCT：27.50%；网织红细胞：5.7%。凝血全套：正常；AFP：正常。腹部彩超：脾大（肋间厚4.2cm）门静脉管径1.1cm。患儿精神可，饮食正常，无不适感觉，建议行家系基因检测，家长表示暂缓，继续追踪随访中。
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