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导读神经退行性疾病的生物标记物在改善临床诊断，疾病治疗方法的开发和监测方面发挥重要的作用。检测阿尔茨海默病中淀粉样蛋白-β(Aβ)和tau病理的正电子发射断层扫描方法被用于改进临床试验和观察性研究的设计。
近年来，人们开发出了易于检测的血液生物标志物，可以检测相同的阿尔茨海默氏病病理，这可能会使全球阿尔茨海默氏病的诊断工作发生革命性的变化。帕金森病中α-synuclein病理的相关生物标记物，以及一般神经退行性变和胶质激活的血液标记物也正在被研究。
本文综述了神经退行性疾病生物标志物的最新进展，也讨论了关于在临床实践和试验中开发新型生物标志物的未来方向。
论文ID
原名：Biomarkersforneurodegenerativediseases
译名：神经退行性疾病的生物标志物
期刊：NatureMedicine
IF：36.
发表时间：.06
通讯作者：OskarHansson
通讯作者单位：瑞典隆德大学
内容
01前言随着大多数国家人群的预期寿命延长，神经退行性疾病的发病率预计将上升。目前约有万人受到痴呆症的影响，预计到年将增加到1.3亿人。痴呆症是残疾、住院和死亡的主要原因，全球成本为1万亿美元。
阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，占所有痴呆症病例的60-70%。20%的女性和10%的男性会患上AD。受影响的个体通常会出现情景性记忆损伤，随后出现其他认知症状，包括语言困难、执行和视觉空间功能困难，最终出现痴呆。
用乙酰胆碱酯酶抑制剂对症治疗可以改善认知能力，但不能停止潜在的疾病进展。在AD中，淀粉样蛋白-β(Aβ)在痴呆发作前10~30年开始在皮层细胞外斑块中聚集和积累(Box1)。AD的其他主要病理特征包括神经原纤维缠结和神经纤维网含有过度磷酸化tau蛋白。仅存在于内侧颞叶的含tau蛋白缠结在大多数60岁以上的健康人群中都有发现(Box1)。
然而，在AD中，tau蛋白聚集物从内侧颞叶扩散，并以一种固定的模式在整个新皮质中大量聚集(图1b)。这一过程可能是由Aβ病理驱动或促进的。常染色体显性形式的AD都是由编码Aβ转化相关蛋白的基因突变引起的，该基因促进Aβ聚集。在其他神经退行性疾病中，包括进行性核上麻痹(PSP)、皮质基底变性(CBD)和一种被称为Picks病的额颞叶痴呆(FTD)变异中，也发现了结构不同且与Aβ病理无关的Tau聚集物(Box1)。
图1神经退行性疾病的生物标志物Aβ-PET和CSF或血浆Aβ42/Aβ40比率反映了大脑中的Aβ病理。Tau-PET成像以及在某种程度上血浆和CSFP-tau反映了AD中的tau-缠结病理。
然而，CSF和血浆P-tau可能也反映了由Aβ病理引起的tau分泌和磷酸化增加。错误折叠的α-突触核蛋白(α-syn)在PD和DLB中形成路易小体和神经突，可以在例如CSF和皮肤中通过α-syn接种聚集测定法（如α-synRT-QuIC）检测到。NfL主要是有髓轴突退化的标志。Neurogranin是突触后变性和功能障碍的标志物，并且有几种新兴的突触前变性标志物，包括SV2A、SNAP-25和GAP-43。血浆GFAP是反应性星形胶质细胞的生物标志物，sPDGFR-β可能是毛细血管周细胞损伤的标志物。
Box1与神经退行性疾病Aβ相关的关键蛋白
帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病，全球发病率超过万。它是一种以运动迟缓、肌肉强直、静息性震颤和姿势和步态障碍为特征的运动障碍。
许多这些症状与黑质致密部多巴胺产生神经元的丢失有关，而运动迟缓和僵直最初对症状性多巴胺替代疗法反应良好。PD还以非运动症状为特征，包括便秘、快速眼动睡眠行为障碍和机能减退，这些症状往往早于运动症状5-10年出现，与多巴胺丢失无关。一个重要的病理特征是α-synuclein以神经元内路易小体和路易神经突起的形式聚集，可以在中央和外周神经系统中发现(Box1)。
路易体痴呆(DLB)也以路易体和路易神经突为特征，但皮质参与比PD更为突出。DLB与PD有许多共同的症状，但在DLB中，认知障碍，包括注意力、执行功能和视觉空间能力的缺陷，先于帕金森运动症状。与AD类似，乙酰胆碱酯酶抑制剂可改善DLB患者的认知功能。多发性系统萎缩(MSA)表现为另一种α-synuclein病理(Box1)，以自主神经功能障碍、帕金森症状和/或共济失调为特征。
02对神经退行性疾病生物标志物的需求2.1临床实践对神经退行性疾病的及时准确诊断在临床实践中是一个巨大的需求。这种需要不仅仅是为患者提供有关其疾病的诊断和预后信息；它还扩展到治疗策略的优化，提供适当的支持和护理，并给患者机会加入临床治疗试验。误诊会导致不理想的治疗和护理，并可能由于诊断的不确定性而导致不必要的求医和昂贵的检查。
神经退行性疾病通常由专门的痴呆症或神经系统疾病中心管理，许多患有痴呆症的老年人在基层治疗中得到管理。临床诊断与尸检诊断相比较的研究表明，即使在痴呆专科诊所，临床诊断为AD的患者也有25-30%左右被误诊，而对于FTD、DLB、血管性痴呆等其他痴呆，临床诊断的准确性与之相似甚至更低；基层治疗的误诊率甚至更高。
如今，许多患者较早就医，通常伴有轻度认知障碍(MCI)，这是一种病因异质性的情况，有客观化的认知障碍，但没有足以被诊断为痴呆的功能障碍。大约30%-50%的MCI患者有早期AD，但是在没有生物标志物的情况下，很难确定潜在的病因。
对于帕金森病，临床诊断的准确性约为80%，但正确诊断其他帕金森病如MSA、PSP和CBD则更具挑战性。总之，需要生物标志物来改善临床许多神经退行性疾病的诊断检查，特别是在疾病早期阶段。当疾病修正疗法出现时，正确的诊断将变得更加重要。易于获取、经济有效和准确的诊断性生物标志物具有广泛临床应用的潜力，包括在基层治疗中。
2.2临床试验和研究许多针对Aβ、tau或α-synuclein的潜在疾病修饰疗法目前正在临床试验中开发或评估。考虑到预测潜在大脑病理的临床诊断准确性较低，如果不使用病理特异性生物标志物进行筛查，有可能将病理不适合的患者纳入试验。例如，轻度AD痴呆的临床试验显示，约25%符合AD临床标准的患者没有表现出Aβ病理。
因此，今天的许多AD试验需要Aβ病理的生物标志物证据。然而，老年人往往有几种不同的脑部病变，因此确定每个病例的主要病因是很重要的。例如，一个具有广泛的Aβ病理和相当大的TDP-43(或α-synuclein)病理的个体可能不适合进行抗Aβ治疗试验。所有神经退行性疾病至少表现出一定的异质性，如疾病病理定位、神经炎症水平和类型或神经退行性变强度的差异。某些亚组，可能由生物标记物定义，因此可能对某些治疗有更好的反应。更有可能的是，不同的疾病修正疗法在疾病期间有不同的最佳时间窗口，此时它们最有效。
在症状前疾病阶段，也就是明显的和不可逆的神经变性发生之前，针对AD中的Aβ和PD中的α-synuclein的治疗可能更有效。上游事件(例如，早期Aβ病理)也可能触发下游事件(例如，新皮质tau蛋白病理的扩散)，后者最终独立于起始事件，但尚未得到证实。因此，需要在显性和致残症状出现前识别疾病病理的诊断性生物标志物，以招募无症状或只有轻微症状的合适个体进行干预试验。
此外，考虑到获得症状前疾病阶段的临床数据比较困难，进一步寻找能够揭示治疗对下游事件(如神经退行性变)积极影响的生物标志物在此类试验中也很重要。
最后，在早期1-2阶段的研究中，药物靶点在人脑中的作用已被牢固确立的疾病修正疗法，更有可能在随后的大规模试验中显示出临床有效性。因此，开发反映体内相关药物靶点的药效学生物标志物至关重要。生物标记物在临床观察研究中也很重要。
虽然神经病理学研究非常有价值，但从早期症状前疾病到症状阶段的纵向临床研究对于理解病理事件如何随着时间的推移出现、发展和相互作用以及这些事件如何与不同的临床症状相关至关重要。在建立相关的危险因素和保护因素时，不同疾病病理的准确标记也很重要，包括在遗传、表观遗传、发育和生活方式因素的研究中。
03目前最先进的生物标志物3.1Aβ病理的生物标记物正电子发射断层扫描(PET)的研究表明，Aβ的积累开始于痴呆在AD发病前20年左右。在其他新皮层区域受到影响之前，初始的Aβ沉积优先在内侧顶叶和额叶皮质形成(图1和2c)。
3种PET配体，即Vizamyl((18F)flutemetamol),Amyvid((18F)flobetapir)andNeuraceq((18F)florbetaben)，已被几个国家的监管机构批准用于AD的诊断检查。使用死后病理学作为标准，体内成像研究表明，这些PET配体可以非常准确地检测斑块中的不溶性Aβ原纤维。
因此，认知障碍患者的Aβ-PET扫描阴性将基本上排除AD作为潜在病因。然而，Aβ-PET的特异性随着年龄的增长而降低，皮质Aβ病变在60岁有正常认知能力的人中出现的比例为10%~15%。
在MCI患者中，Aβ-PET可用于识别患AD痴呆风险增加的人，而在认知正常的个体中，异常的Aβ-PET扫描与随后的认知能力下降有关。研究者已经制定了在临床实践中适当使用Aβ-PET的指南，重要的是，Aβ-PET的临床使用已被证明可以导致MCI或病因不明痴呆患者的管理和治疗发生有意义的变化。
图2AD的生物标志物变化a，显示Aβ原纤维开始在新皮层的联合区积累，根据PET成像研究，这优先发生在内侧顶叶和额叶区(红色)。然后其他皮质区域受到影响(橙色)，主要运动和感觉区域最后受到影响(*色)。最后，脑干和小脑受到影响(绿色)。b，根据AD中tau-PET阳性区域的排名，tau-缠结出现在(反式)内嗅皮层(暗红色)，然后是海马和杏仁核(红色)。后面是颞叶的其他皮质区域(橙色)以及内侧和外侧顶叶皮质和枕叶外侧皮质(*色)。最后，广泛的额叶区域(绿色)和初级运动和感觉区域(蓝色)受到影响。请注意，a和b中的箭头仅表示受影响区域的顺序；它们并不一定意味着错误折叠的蛋白质从一个区域扩散到另一个区域。c，AD连续体中不同液体和成像生物标志物轨迹的描述。d，BioFINDER-2研究中的4例AD患者，根据(18F)RO-PET不同的tau-PET模式：1例典型颞顶叶tau-PET型健忘症患者(男性，79岁);1例左颞叶tau-PET信号的语言显性表型患者(男性，71岁)；枕叶tau-PET信号以视觉为主的表现型患者(女性，70岁)；1例伴有内侧颞叶(MTL)保留和广泛皮质累及的执行障碍型患者(男性，67岁)。
脑脊液(CSF)中可以可靠地测定不同的Aβ物种。在AD46中，CSFAβ42(而不是Aβ40)的水平下降了50%，甚至在Aβ-PET变得异常之前就发生了下降(图2c)。Aβ42与Aβ40的比值(Aβ42/Aβ40)与Aβ-PET的一致性高，通常在90%以上。
该比值的作用可能是由于控制了个体间的差异：(1)神经元中Aβ的总体产生或分泌；(2)CSF的产生和清除；(3)同时影响Aβ亚型的脑脊液样品的分析前处理。CSFAβ42与Aβ40或磷酸化tau(P-tau)联合使用时，可预测MCI患者随后AD痴呆的发展，具有较高的准确性。为了便于临床应用，已开发出可在普通化学实验室应用的分析精度高、稳定性好的全自动方法。
此外，现在有了经过认证的参考材料和方法，可以建立诊断和预后的统一阈值。为了避免分析前混杂因素造成的错误异常值，已经建立了CSF收集和处理的国际共识方案。重要的是，指导临床使用这些试验的适当使用标准已经公布。尽管脑脊液AD生物标记物已经在许多国家的临床实践中使用，但收集程序(腰椎穿刺)是侵入性的，并不是广泛可用的，特别是在专科中心之外。
因此，人们在开发血液检测大脑Aβ病理方面做出了巨大努力。大多数尝试都是失败的，直到年的一项研究，研究者使用一种超灵敏的方法定量血浆Aβ42/40，证明预测异常的Aβ-PET结果具有中等准确性。此后，研究者们发展了几种基于质谱的方法来测定血浆中的Aβ，其中一些方法现在可以检测大脑Aβ病理，其准确度明显高于大多数免疫分析。全自动检测血浆Aβ42/40的方法也已开发出来，可促进临床应用。
然而，有脑Aβ病理的个体血浆Aβ42/40水平仅下降10%-20%，而CSFAβ42/40水平下降40%-60%，可能是因为血浆水平也受到脑外Aβ产生的影响。因此，CSFAβ42/40显出比血浆Aβ更高的诊断准确性。未来不同的血液生物标记物的组合，例如Aβ42/40,P-tau和其他蛋白，如胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，可能达到与CSFAβ42/40相同的准确性，以检测大脑Aβ病理。
3.2tau病理的生物标记物几种tau-PET配体，例如(18F)flortaucipir、(18F)MK和(18F)RO，表现出与AD脑组织中不溶性tau纤维的结合，但与其他神经退行性疾病中的tau病理学结合很少或没有结合。(18F)flortaucipir是研究最多的配体，已经被美国食品和药物管理局批准用于AD诊断的临床应用。
(18F)flortaucipir的体内摄取区域与AD病例死后检测到的tau病理密度相关，并且(18F)flortaucipirPE的视觉或定量评估可以准确识别新皮层AD样tau病理。
大规模临床研究表明，tau-PET在区分AD痴呆与其他神经退行性疾病时的诊断精度优于磁共振成像(MRI)，特异性甚至高于Aβ-PET和CSFAβ42/40。然而，tau-PET的预后价值尚不清楚。横断面研究表明，在认知正常和受损的个体中，tau-PET比Aβ-PET与认知缺陷的相关性更强，这与基于尸检的研究一致。
初步证据表明，tau-PET可以预测整个AD连续体随后的认知功能下降和脑萎缩，但在未来的研究中，应将其与MRI、Aβ-PET和流体生物标志物进行比较;初步结果表明，tau-PET在早期AD中的表现优于MRI和Aβ-PET。
横断面tau-PET研究支持基于病理学的Braak分期方案，表明AD样皮质tau出现在（跨）内嗅皮层，随着年龄的增长，也在其他内侧颞叶区域出现。
在Aβ阳性病例中，tau病理学进一步以固定的方式通过新皮层传递（图2b）。然而Braak模型并未考虑tau沉积的个体差异。尽管AD通常以记忆障碍为主，但某些罕见的非典型AD变体分别以语言、视觉或执行功能障碍为主。
区域性tau模式的差异似乎可以解释这些不同的临床表型，遗忘症主导对称颞顶tau病理，语言主导中不对称左颞tau，视觉主导后皮质tau和广泛的新皮质tau在执行障碍优势的AD变体中保留内侧颞叶（图2d）。
最近的一项tau-PET研究表明，所有这四种tau亚型实际上都相对常见（患病率从18%到33%不等），非典型临床表型代表了后三种tau-PET亚型的极端情况。未来的研究需要阐明这些AD亚型是否对某些干预措施有不同的反应。
由于tau蛋白是AD的重要药物靶点，因此