作为转化生长因子-β超家族中的一员，巨噬细胞抑制性细胞因子-1(macrophageinhibitorycytokine-1，MIC-1/GDF15)是一种在癌症、心血管病等疾病中发挥重要作用的自分泌调节分子。最近，人们研究了这种细胞因子对衰老和与年龄相关认知能力下降的影响。本文就MIC-1/GDF15与认知、脑和痴呆的关系在老龄人群和动物模型中的研究进展进行综述。
近期发现
在社区居住的样本中，循环中较高的MIC-1/GDF15水平与认知功能恶化和从认知正常状态下降到轻度认知障碍或痴呆症有关。较高的MIC-1/GDF15血清水平也与灰质体积和白质完整性降低有关。脑结构改变在MIC-1/GDF15血清水平与认知功能的负相关关系中起中介作用。动物实验表明，MIC-1/GDF15在应激反应中的表达具有神经保护作用，甚至促进神经发生。
总结
从现有研究结果来看，MIC-1/GDF15可以被认为是与年龄相关认知功能减退和脑结构改变的标志物。MIC-1/GDF15与其他生物标志物联合应用可帮助临床诊断及预后预测。在今后的研究中应考虑阈值效应。
关键词
衰老，脑结构，认知能力，痴呆，生长分化因子15，巨噬细胞抑制性细胞因子-1
要点
现有研究表明，较高的MIC-1/GDF15血清水平与老年人较差的认知表现和更严重的脑萎缩有关。
脑灰质和白质结构的退变是MIC-1/GDF15血清水平与认知负相关的潜在机制。
作为脑萎缩的内环境稳态平衡反应或作为影响脑的全身炎症反应标志物，MIC-1/GDF15的表达可能是血清MIC-1/GDF15水平与脑结构指数呈负相关的原因。
将MIC-1/GDF15与其他生物标志物联合应用，可提高MIC-1/GDF15在临床上的诊断和预后价值。
前言巨噬细胞抑制性细胞因子-1(MacrophageInhibitoryCytokine1，MIC-1)，又称生长分化因子15(GrowthDifferentiationFactor15，GDF15)，是转化生长因子-β(TransformingGrowthFactor-β，TGF-β)超家族中的一员。它已被证明在损伤和病变组织的炎症和促/抗凋亡中具有重要的调节作用。施万细胞似乎是周围神经系统中最主要的MIC-1/GDF15来源。在中枢神经系统中，受损的神经元、小胶质细胞和脉络丛合成MIC-1/GDF15。据报道，MIC-1/GDF15的表达通过多种途径诱导，包括糖原合成酶激酶3β(GlycogenSynthaseKinase3beta，GSK3β)、细胞外信号调节蛋白激酶1和2(ExtracellularSignal-regulatedProteinKinases1and2，ERK1/2)、早期生长反应蛋白(EarlyGrowthResponseProtein，EGR-1)、p38激活转录因子3(p38-activatingtranscriptionfactor3，p38-ATF3)、蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)和p53。MIC-1/GDF15还调节Smad信号通路，并在NFκB激活中发挥重要作用。
社区老年人的循环MIC-1/GDF15水平从~ng/L不等，这取决于不同的样本和健康状况。在没有疾病情况下，这一水平保持相对稳定，并随年龄增长缓慢上升。MIC-1/GDF15血清水平在一段时间内表现出相对较好的测试-复测稳定性。
在社区居住的老年人中，MIC-1/GDF15浓度及其随时间的变化是全因死亡和特定原因死亡的强大且独立预测因子。MIC-1/GDF15水平较高个体(约≥ng/L)的死亡风险一般是较低水平个体(约≤~ng/L)的两倍以上。该预测与遗传因素无关。
MIC-1/GDF15已经在癌症、心血管疾病、肺部疾病、糖尿病、肾脏疾病等方面进行了研究。关于MIC-1/GDF15在中枢神经系统中作用的现有研究大多来自动物研究。MIC-1/GDF15与衰老，特别是与年龄相关认知功能减退和脑变化的关系是新兴的研究课题，本文旨在总结这些方面的最新研究结果。
文献检索与筛选本文综述了最近两年(年1月1日至年9月15日)发表的关于MIC-1/GDF15与衰老，特别是与年龄相关认知功能减退和脑结构改变的研究，并纳入了以前文献中的一些重要研究。由于MIC-1/GDF15与其他TGF-β成员的关系或不同的克隆方法，MIC-1/GDF15有多个名称。因此，通过在标题/摘要栏中使用关键词“生长分化因子15”(从PubMed检索到篇)、“巨噬细胞抑制性细胞因子-1”(篇)、“非甾体抗炎药物激活基因-1”(13篇)、“胎盘转化生长因子β”(9篇)、“胎盘骨形态发生蛋白”(8篇)和“前列腺源性因子”(13篇)检索PubMed数据库。
不同主题的出版物数量如图1所示。癌症、心脏和心血管疾病以及血液功能障碍是与MIC-1/GDF15相关的最广泛研究领域。虽然这些障碍在衰老的不同方面都有重要作用，但我们只收录了那些与大脑衰老、认知衰退和痴呆症直接相关的出版物。为保持一致性，我们在整篇文章中使用术语“MIC-1/GDF15”。
年龄相关性认知功能减退到目前为止，只有两项研究调查了老年人循环中MIC-1/GDF15水平与认知表现的关系。在最近一项对例年龄为58.3±9.4岁(神经心理测试年龄为62.5±9.5岁)受试者进行血液测试的研究中，除基本的人口统计学因素外，调整Framingham卒中风险档案成分、B型利钠肽、高敏C反应蛋白(high-sensitivityC-reactiveprotein，CRP)水平和尿白蛋白后，较高的对数转换MIC-1/GDF15血液浓度与较差的延迟视觉再现测试结果相关。在考虑年龄和性别情况下，较高的对数转换MIC-1/GDF15血液水平对应Halstead-Reitan轨迹B分数减去轨迹A分数的较低结果，轨迹A分数是不包括与注意力、视觉扫描和运动跟踪相关分数执行功能的衡量标准。MIC-1/GDF15浓度与(轨迹B-轨迹A)评分之间的相关性在有广泛性白质高信号(WhiteMatterHyperintensity，WMH)体积(比年龄和性别调整后的平均值高1.5SD)的参与者中更强。
在我们小组对70~90岁社区老年人进行的一项研究中，在基线(n=)和2年的随访(n=)中，较高的MIC-1/GDF15血清水平与较差的处理速度、记忆力、执行功能和全局认知(五个测试认知领域的平均Z分数)相关，并调整了人口因素、心脑血管事件史、心血管疾病风险评分以及其他炎症生物标志物。血清MIC-1/GDF15水平位于上三分位数的个体在接下来两年中记忆和执行功能下降的程度明显大于血清MIC-1/GDF15水平在下三分位数的个体。轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment，MCI)患者血清的MIC-1/GDF15水平明显高于正常老年人。较高的初始MIC-1/GDF15水平可能与在接下来两年内从基线认知任何水平下降的认知功能有关(即从正常到MCI/痴呆，或从MCI到痴呆)。在两年多的时间里，MIC-1/GDF15血清水平的升高也与认知功能从正常下降到MCI或痴呆有关。基线水平高于pg/mL临界值的患者在接下来的2年中有20%的可能性出现认知水平从正常下降至MCI或者痴呆。MIC-1/GDF15血清水平与认知能力的负相关关系通过脑结构改变介导。
年龄相关性脑改变的MRI研究我们确定了三项研究，这些研究测试了老年人血液中MIC-1/GDF15浓度与脑结构测量的相关性。MIC-1/GDF15与脑功能的关系尚未通过功能MRI数据进行研究。
一项对例年龄为58.3±9.4岁(MRI采集时为62.1±9.4岁)受试者的研究发现，较高的对数变换MIC-1/GDF15血液浓度与较差的脑结构完整性有关，包括较低的脑总体积和较高的WMH负荷。与没有大量WMH积聚的个体相比，MIC-1/GDF15浓度与总脑体积的关系在有大量WMH积聚(定义为WMH体积较年龄和性别调整后的平均值高1.5SD)的个体中更强。
在我们对70~90岁社区老年人的研究中，我们发现，MIC1/GDF15血清水平与大多数皮质和皮质下结构的灰质体积呈负相关。在两年多的时间里，顶叶、总皮质、总皮质下和全脑灰质体积的减少与MIC-1/GDF15血清水平的升高有关。这一发现得到了之前动物研究的支持；作为大鼠大脑皮层低温损伤的反应，MIC-1/GDF15mRNA在受损的皮质神经元、少数小胶质细胞和丘脑中的表达显著增加，这些神经元位于离受损很远的地方，但可能投射到受损的皮质区。
此外，在同一队列中，我们的研究小组还显示，MIC-1/GDF15水平较高参与者的平均分数各向异性值较低，表明白质完整性较差。体素分析表明，皮质脊髓束、胼胝体、上纵束、扣带、丘脑前后辐射的各向异性分数值与MIC-1水平呈显著负相关。MIC-1/GDF15血清水平与平均弥散系数正相关的体素研究结果也支持MIC-1/GDF15与各向异性分数呈负相关。MIC-1/GDF15与白质完整性的关系不受灰质体积调节，即，它与前面提到的MIC-1/GDF15与灰质结构之间的关系无关。之前的研究表明，分数各向异性值的降低可能先于WMH的发展，甚至是白质体积的丧失。此外，MIC-1/GDF15的表达倾向于抑制巨噬细胞激活后期。因此，本研究得出结论，MIC-1/GDF15可作为早期老年性白质变性的标志物。此外，作者还报道了血清MIC-1/GDF15水平与深部和全脑WMH体积非显著性的正相关趋势。与认知正常者相比，MCI患者血清MIC-1/GDF15水平与白质完整性的相关性更强，尤其是与平均分数各向异性值以及WMH总体积和深层体积方面。
痴呆动物模型迄今为止，MIC-1/GDF15在痴呆症中的作用只在动物模型中进行了检验。脑缺血是痴呆症的危险因素之一，包括阿尔茨海默症。已发表的文献表明，免疫细胞的激活和由此引起的神经炎症导致了神经退行性疾病。在小鼠脑缺血模型中，阻断大脑中动脉分别在缺血损伤后3小时和24小时导致海马和顶叶皮质的MIC-1/GDF15mRNA显著升高。MIC-1/GDF15免疫反应在齿状回颗粒层和羊角锥体层的大多数神经元中显著增加，而在其他情况下几乎检测不到。MIC-1/GDF15免疫反应在散在小胶质细胞中也呈中度阳性，但在任何星形胶质细胞中均未检测到。然而，MIC-1/GDF15表达的靶向性在不同的研究中并不一致。最近的一项研究观察到正常小鼠海马神经元层的MIC-1/GDF15免疫反应阳性，包括海马角1、海马角3和齿状回。Yi等的研究还发现，给这些小鼠注射红藻氨酸导致神经退行性变后，3天内，整个海马区星形胶质细胞均激活，更多表达MIC-1/GDF15。
最近一项使用阿尔茨海默症转基因小鼠模型的研究报告称，作为一种旁分泌因子，给予人脐血来源的间充质干细胞(humanumbilicalcordblood-derivedmesenchymalstemcells，hUCB-MSCs)后，MIC-1/GDF15的分泌促进了内源性海马神经发生和突触活性，并显著降低了Aβ42水平。另一项研究表明，MIC-1/GDF15通过促进表皮生长因子受体信号转导来调节发育中的海马迁移和增殖。
在亨廷顿病，一种常染色体显性神经退行性疾病的果蝇模型中，MIC-1/GDF15被发现在应激条件下表达上调。通过RNA干扰或药物抑制使其功能正常化，对内质网应激诱导的细胞凋亡和亨廷顿病相关的神经变性都有显著的保护作用。MIC-1/GDF15和糖皮质激素信号转录抑制臂之间的串扰可以作为神经退行性疾病的靶点，包括亨廷顿病、阿尔茨海默症和帕金森病。
巨噬细胞抑制性细胞因子-1/生长分化因子15在衰老中作用的其他研究结果在基线年龄为59.0±9.7岁的人群中，平均随访11.8±3.0年，在调整年龄和性别后，MIC-1/GDF15水平与卒中/短暂性脑缺血发作事件相关。此外，在急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作6h后，大多数患者[中位年龄74岁(67~82岁)]的循环MIC-1/GDF15水平异常升高(ng/L)。修正Rankin评分越高，表明中风相关残疾程度越高患者的循环中MIC-1/GDF15水平也越高。MIC-1/GDF15独立预测年龄为70.3±12.7岁的老年参与者90天的不良功能性卒中结局。脑脊液中检测到MIC1/GDF15蛋白对颅内肿瘤也有诊断和预后价值。
在小鼠模型中，MIC-1/GDF15通过调节能量代谢和胰岛素/胰岛素样生长因子-1/雷帕霉素信号通路的机制靶点来延长寿命。
讨论已有的关于MIC-1/GDF15与年龄相关性认知功能减退和脑结构退行性变关系的研究不能确定MIC-1/GDF15是导致这些结果的因子，还是在体内稳态反应中升高的细胞因子。从使用动物模型的文献来看，作为一种神经营养因子，MIC-1/GDF15不太可能直接损害大脑。相反，萎缩老化的大脑更有可能表达MIC-1/GDF15作为一种自我补偿的营养因子来抑制广泛萎缩，或者作为对萎缩作出反应的抗炎细胞因子网络的一部分。因此，由于年龄增长而增加的血脑屏障通透性将循环中的MIC-1/GDF15水平与脑容量测量和认知表现联系起来。或者，作为巨噬细胞激活的分子，它可能是全身性炎症，如动脉粥样硬化的标志，这种全身性炎症与脑形态学变化相关联。此外，MIC-1/GDF15上调与无效的红细胞生成和铁超载有关。血红蛋白水平异常对应于非痴呆症老年人患阿尔茨海默症的风险增加，认知能力下降更快。铁稳态异常在神经退行性疾病中也起着重要作用。在最近的一项研究中，在阿尔茨海默症患者的海马体中发现了微量的铁和激活的小胶质细胞，提示了与铁相关的神经炎性阿尔兹海默症。
与健康受试者相比，MCI患者的血清MIC-1/GDF15水平与白质完整性的相关性似乎更强。这一发现与疾病状态下明显上调的MIC-1/GDF15水平以及全身炎症与MCI的关系一致。本研究结果提示，血清MIC-1/GDF15水平可作为神经退行性疾病患者脑部改变的标志物。此外，由于神经退行性疾病通常与神经炎相关，因此需要研究MIC-1/GDF15在这方面的具体作用。
MIC-1/GDF15可能的损伤靶向性和良好的神经营养特性表明，MIC-1/GDF15在脑损伤中的表达增加可能是一种自我代偿机制，类似于动脉粥样硬化范式。然而，在比较MIC-1/GDF15野生型和基因敲除小鼠的分析中，野生型组的神经元存活没有明显提升，这使得MIC-1/GDF15上调在脑损伤中的意义仍然不确定。MIC-1/GDF15对运动神经元和感觉神经元的选择性营养特性可能提供线索。此外，MIC-1/GDF15在大脑中可能的靶向表达可能是治疗发展的一个优势。
虽然达到了统计学意义，但MIC-1/GDF15仅可以解释一小部分与年龄相关的认知能力下降和灰质萎缩。此外，MIC-1/GDF15细胞的功能在不同的情况下似乎有显著差异，这使得它很难成为一个强有力的临床标记物。将MIC-1/GDF15与其他生物标记物联合使用可能增加其临床可行性。此外，在未来的分析中还应考虑现有研究中观察到的MIC-1/GDF15水平阈值效应。
结论已有研究表明，MIC-1/GDF15可作为年龄相关性认知功能减退和脑结构缺陷的标志物。未来需要对潜在的生物学机制进行研究，并在大样本中重复目前的研究结果。考虑到MIC-1/GDF15与心脏的良好关系和新出现的MIC-1/GDF15与脑的关系，这种细胞因子也可能在心脏疾病与年龄相关的大脑和认知能力下降之间建立联系。
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