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小儿实体肿瘤分子诊断学
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出版社名称：科学出版社
出版日期：-09
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“小圆细胞瘤”是一组细胞结构相似的、以小圆细胞为主的小儿肿瘤，较难鉴别诊断，约占儿童肿瘤的20%。此类肿瘤包括神经母细胞瘤等。其组织学特点是细胞核与细胞质比例高。检测特异性生化标志物，已经成为“小圆细胞瘤”临床鉴别诊断的重要依据之一。
异质性是儿童肿瘤的显著病理特点，来源于残留胚胎细胞，分化低的恶性程度高，分化高的恶性程度低。来源于同一原始组织但细胞成分不同，可表现为不同性质的肿瘤。例如，来源于神经嵴的肿瘤可分为神经母细胞瘤、神经节母细胞瘤和神经节细胞瘤。
多个原发性肿瘤同时发生是儿童肿瘤的又一特点。由于原始胚胎细胞衍化转移异常，具有潜在发生肿瘤的细胞团分离，而出现多个原发性肿瘤病灶，如7%肾母细胞瘤为双侧肿瘤，12%出现多个原发肿瘤病灶。神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤也可发生多个肿瘤病灶。
4.肿瘤分级根据肿瘤细胞分化程度的高低决定，未成熟细胞分化程度低，成熟细胞分化程度高。通常分为三级：1级，分化良好，低度恶性；2级，分化中等，中等恶性；3级，分化差，高度恶性。
5.分期与预后(stagingandprognosis)
(1)成年人按病理的分级或分型：按肿瘤扩散的分期，基本上也用于小儿。但是因为多数小儿就诊时太晚，几乎全部都有转移或潜在转移，因此分期、分级已经失去估计预后的意义。目前，小儿肿瘤的分期、分级已根据各个肿瘤在不同治*方案下分别有各自的划分标准，如肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。而病理分级只在回顾性科研中作为确定预后的参考。
(2)小儿肿瘤治愈标准：过去，Collins以患儿年龄加9个月无瘤为治愈。由于化疗的使用可以延长肿瘤潜伏期并推迟复发，使Collins保险期失去实际意义。目前，一般按不同肿瘤性质分别以无瘤期2~5年为治愈。具体期限根据临床统计制定。
Pinkel提出小儿肿瘤治愈条件：①停止一切治*；②临床检验无瘤；③无复发危险；④身心健康。实际上复发情况很复杂。
(3)小儿恶性瘤预后因素：目前，肿瘤治*的目标似乎分为三等，一般是争取长期无瘤生存，如达不到则求带瘤长期生存。但是治病目的是提高生命质量，包括身体健康、心态正常、社会认可。目前社会谈癌色变，小时患癌，以后教育、工作、结婚都受歧视。因此，为获得良好的预后，尚待努力争取。长期无瘤的因素也是因不同肿瘤而异。肾母细胞瘤则以组织病理分为预后好、坏两类，但事实上肾母细胞瘤治*是否有效已成为预后的*一条件。神经母细胞瘤常以年龄及治*时的分期为依据。肿瘤大小、患儿年龄与病史长短等因素都已成为过去条件。
三、小儿实体肿瘤基础及临床研究进展
小儿实体肿瘤包含位于中枢神经系统的神经肿瘤与位于中枢神经系统外的非神经肿瘤。小儿非神经肿瘤包括骨与软组织肉瘤(STS)、成神经细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤与系统性生殖细胞肿瘤等。现对部分实体肿瘤的基础和临床做一综述。
(一)肉瘤
*常见的小儿肉瘤包括骨肉瘤、尤因肉瘤与STS。
1.骨肉瘤骨肉瘤是儿童及青少年中*常见的恶性骨肿瘤。骨肉瘤细胞起源于含有类骨质成分的间充质干细胞。约每万人中有4.5例患者，其中超过50%的患者是年龄25岁的青少年。骨肉瘤多发生于黑种人，且男性易发。尽管多数骨肉瘤患者的病因未知，但是骨肉瘤的易发性与3种基因突变有关：RB1、TP53与RECQ4。其中，RB1突变与视网膜母神经瘤相关，TP53突变与Li-Fraumeni综合征相关，RE-CQ4突变与Rothmund-Thomson综合征相关。骨肉瘤的典型症状为患者感觉原发肿瘤病灶疼痛。发病部位多数位于股骨远端的长骨、胫骨近端、肱骨近端。约20%的患者在诊断为骨肉瘤时会发生骨转移或肺转移。对患者进行身体检查时软组织肿块可能特别明显。原发肿瘤的活检通常由整形外科医师完成。小儿骨肉瘤没有标准的分期系统，通常划分为局部性与转移性两种类型。综合治*包括10周的新佐剂化疗，然后进行局部手术加以控制，接着是20周的佐剂化疗。通常情况下放疗对骨肉瘤无效，只有在肿瘤无法手术的情况下医师才推荐使用剂量为60~68Gy的放疗。在儿童或青年人中，60%~70%的患者能够无疾病生存或者治愈。转移性骨肉瘤患者中，25%~40%的患者预后较差。肺转移的患者总存活率较高。
2.尤因肉瘤尤因肉瘤是儿童及青少年中第二大骨肿瘤。尤因肉瘤细胞起源仍然未知，有科学家认为其起源于神经外胚层细胞，而神经外胚层细胞起始于神经元或上皮细胞。尤因肉瘤中*常见的基因易位是(11；22)的平衡易位，该平衡易位在分子水平涉及22q12上尤因肉瘤断裂点区域1(EWSR1)与11q24上弗罗德白血病病*整合1(FLI1)基因的融合。85%的尤因肉瘤患者中发现有这种基因融合。然而，近来科学家已经发现了这两种基因间多种可变的融合。尤因肉瘤的发病率为每万人中有3例患者，并且尤因肉瘤主要发生在青少年中。尤因肉瘤*大的患病群体是白种人与男性。*初，患者感觉原发病灶疼痛。骨盆、股骨与肋骨是*易发的部位。然而，有25%的患者发病于软组织，而不是骨组织。与骨肉瘤类似，尤因肉瘤可以转移到肺和其他骨组织。不同的是，该病也可以发生于骨髓中。在诊断时，25%的患者会发生转移。尤因肉瘤没有标准的分期系统，通常划分为局部性与转移性两种类型。综合治*包括化疗、放疗与手术。使用手术与放疗对尤因肉瘤进行局部控制，两者比较并无优劣之分。在美国，医师通常选择手术治*。局部尤因肉瘤患者的存活率在60%~70%，原发病灶较小的患者预后较好。转移性尤因肉瘤患者的存活率仅为20%~30%。相对于肺转移的患者，骨转移的患者预后较差。
3.骨与软组织肉瘤骨与软组织肉瘤(STS)是儿童与年轻人中*常见的颅外实体肿瘤，占小儿肿瘤的7%。STS是由一系列恶性结缔组织组成，主要包括横纹肌肉瘤(RMS)与非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS)。RMS几乎占STS的50%，每年每万人中有4例或5例患者。RMS来源于未成熟的骨骼肌，*大的两个亚组是胚胎横纹肌肉瘤(ERMS)与肺泡横纹肌肉瘤(ARMS)。这两组是根据它们的组织学与生物学特征来划分。ERMS与11号染色体上等位基因的缺失有关，在年龄较小的儿童患者中更易发现此种缺失，而这往往预示着较好的预后。ARMS有两组普通的基因易位：t(2；13)与t(1；13)，并且ARMS在儿童及青少年中均衡分布。RMS与遗传因素相关：多发性1型神经纤维瘤、鲁宾斯坦-泰比综合征、贝-维综合征、Costello综合征、努南综合征、痣样基底细胞综合征与Li-Fraumeni综合征。RMS具有很强的异质性特征，在诸如口腔与膀胱等非骨骼肌组织上发生。RMS中40%位于头颈部，20%位于泌尿生殖系统，20%位于四肢，20%位于其他部位。*常见的转移部位是肺，紧接着是骨组织，在骨髓中极为罕见。RMS的预后由多种因素决定：起始部位、分期与类别、病理学与年龄。国际横纹肌肉瘤研究组(IRS)制定了一套分类系统用于评估肿瘤的范围。在美国，IRS分类分级法与修改的TNM分期系统及组织学联合使用，将患者按照其危险等级划分为低级、中级与高级。RMS的治*包括化疗、放疗与手术。医师通常会建议患者进行肿瘤的全切除。
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