病例：
52岁老年女性，左利手，10年的抑郁病史，伴随平衡障碍和明显的痴呆。据家属描述，记忆损伤开始于5年前，运动功能障碍开始于3年前。具有痴呆、帕金森症、行为障碍阳性史（图1）。MMSE16分，主要表现为短期记忆、长期记忆、执行功能障碍、视空间和语言障碍。她还存在冷漠和抑郁症状。神经科查体：面部表情冷漠，非对称的肌强直，刺激敏感、动作性肌震挛，伴随口-颊和肢体失用，以及皮层感觉丧失（所有症状集中在左侧），从而满足很可能的CBS的诊断标准。患者还表现为左肢运动不能和步态失用（视频）。头CT显示皮层广泛萎缩，FDGPET显示双侧颞顶叶低代谢。尽管尝试过多种药物治疗（左旋多巴、卡巴拉汀、美金刚），但临床症状仍在不断恶化。患者接受了基于NGS的32个与神经退行性疾病相关的基因的靶向分析（表S1）。基因组DNA与HaloPlex聚合酶链反应靶富集体系（安捷伦科技公司，圣克拉拉，加利福尼亚州）制备基于扩增的靶文库，这主要利用MiSeq仪器进行(依诺米娜，圣地亚哥，加州)。对数据进行生物信息学分析和过滤，以排除常见变异(在gnomAD数据库中频率为1%)以及预计不会影响剪接的同义和非编码变异。桑格测序证实：经过变异筛选和优先排序，发现患者在APP基因(rs)中携带杂合子c.GA(p.VI)变异。通过文献的检索，发现了10个CBS相关基因，GRN,C9orf72和MAPT是最常见的（表S2）。除了少数家族史阴性的病例外，大多数患者都有痴呆和/或帕金森症的阳性家族史。语言损伤和行为改变在GRN,C9orf72和MAPT突变中最常见。另一方面，肌萎缩性侧索硬化症的临床和家族病史是C9orf72和TARDBP突变的警示征。讨论
考虑到不对称肢体强直、运动迟缓和肌阵挛与口颊、不对称肢体失用和皮质感觉丧失，这例病人最初被诊断为很可能的CBS。病人的病史和影像学表现都促使我们考虑原发性痴呆的诊断。但是，相对年轻的发病年龄、痴呆和帕金森症的常染色体显性遗传模式都强烈暗示了其表型背后的单基因原因。到目前为止，已知遗传型CBS是由越来越多的基因引起的，如表S2所示。与CBS相关的最常见基因是GRN、C9orf72和MAPT，它们都决定了tau蛋白相关的额颞叶变性。然而，NGS排除了这些基因中的致病变异体，公开了APP变异体c.GA(p.VI)，也被称为伦敦突变。据我们所知，这是第一例与该基因突变相关的CBS。APP基因显性突变，位于染色体21q21上，与AD病理相关的早发痴呆相关。与之前的APP案例相一致，病例中先证者揭示了在发病时表现为记忆障碍和肌阵挛。区别于其他报道的APP携带者的是，癫痫很少发生。然而，这例患者也表现出了执行功能和视觉空间功能方面的障碍，以及行为上的变化，包括冷漠和抑郁症状，这与之前报道的意大利APP突变家庭一样。虽然没有获得AD病理的体内标记物(如腰椎穿刺和核医学评估)，但是我们有理由假设，在这例病人中，CBS可能存在AD病理。本病例的重点是痴呆的家族史和突出的认知功能障碍，提示有痴呆综合征的基因变异。此病例支持基于NGS的策略在实现基因诊断方面的效力，能够扩大已知基因甚至特定突变的表型谱。事实上，这个案例进一步支持了这样的认识，即遗传条件，例如与APP变异型相关的条件，在不同的神经退行性综合征中存在表型重叠，突出了当前临床诊断标准在定义不同条件之间界限方面的局限性。总之，此案例扩展了导致突变的列表，提示APP基因应纳入非典型CBS的筛选基因，比如发病年龄小，有痴呆和/或帕金森症的阳性家族史的病例。附图：
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