摘要
什么是罕见病？罕见病并不是一个严格的疾病种类，是很多分散在各个疾病系统的不同疾病的总称。世界卫生组织将罕见病定义为患病率低于0.65‰-1‰的疾病。年5月，卫健等五部门出台《第一批罕见病目录》[1]共收录种罕见病，这是我国从国家层面以目录形式定义罕见病的首次官方尝试。
罕见病的诊疗涉及血液、骨科、神经、肾脏、呼吸、皮肤及重症等多个学科，而神经科是罕见病最为集中的科室之一。据统计，仅有不到10%的罕见病有已批准的治疗药物或方案，为可治性罕见病[2]。在这次公布的罕见病目录中，涉及超过五种可治性神经系统罕见病，包括了肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、多发性硬化、庞贝病、结节性硬化等等。今天，小编带您走进其中两种特殊的神经系统罕见病：多发性硬化与庞贝病。
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「美女病」多发性硬化
疾病简介
多发性硬化(MultipleSclerosis,MS)[3]是一种严重、终身、进行性、致残性的中枢神经系统脱髓鞘疾病，由于免疫系统攻击引起炎性和神经退行性病变，多发性硬化好发于20-40岁的青壮年，女性比男性高发，因此也被称为「美女病」。
多发性硬化发病率存在巨大的地理和种族差异，由赤道向两极呈梯度升高。中国多发性硬化患病率缺乏全国性的流行病学调查，根据地方流行病学调查，预计约有2-7万名患者[4-5]。由于疾病患病率低，多发性硬化已被纳入中国《第一批罕见病目录》[1]。
疾病特征
多发性硬化患者因神经功能受损而导致临床表现多样，最常见的临床表现依次为感觉障碍、肢体运动障碍、疲劳和平衡障碍，其它症状还包括：视力下降、头晕、复视、疼痛、认知障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。
多发性硬化是进展性、致残性疾病。根据中国首个多发性硬化患者调研报告显示，我国多发性硬化的患者中83%的患者为复发缓解型患者，58%的患者每年发作≥1次。这些患者平均至少有一个神经功能残疾，并随着病程残疾程度逐渐加重。
50%复发缓解型患者可能进展为继发进展型，疾病进展平均只需6.6年。继发进展型患者的行动能力严重受损，平均行走能力不到米距离。
诊断
临床表现的显著特点为时间多发性（多次发作）和空间多发性（多个病变部位）。常用辅助支持诊断检查包括头部或脊髓MRI、脑脊液免疫学、诱发电位等检查。
最新的诊断标准为年McDonald标准。年版McDonald标准对脑脊液（Cerebrospinalfluid,CSF）的诊断价值作了更新。亚洲国家（包括中国）MS患者CSF寡克隆区带阳性率低于白种人，其在亚洲MS中的诊断价值仍有待更多研究证实[6]。
目前认为，多发性硬化的诊断由于临床表现的多样性及缺乏特异性生物学诊断指标，仍然是临床医师面临的最大难题之一[7]。
治疗
缓解期是MS的关键治疗期,以控制疾病进展为主要目标，国内外共识和指南推荐使用疾病修正治疗(diseasemodifyingtherapy，DMT)[7-10]。
目前，中国已上市的DMT药物仅有2种：特立氟胺片、干扰素β-1b注射剂。在欧美，DMT使用率已超过86%，而中国的DMT使用率仅有10%，与发达国家存在较大差距，这也与中国DMT药物选择少、治疗观念不足、药物可及性等问题有关。
特立氟胺片于年7月在中国获批上市，是中国首个口服一线治疗多发性硬化的标准药物[6]。特立氟胺片疗效显著且长期一致有效[11-19]、有长期研究可验证的安全性数据[20-22]、使用便捷[23-25]，是国内外指南和专家共识均推荐的标准治疗药物[7-10]。
四项随机、对照、双盲临床试验确定了特立氟胺在复发型多发性硬化患者中的疗效[23]。其中，两项Ⅲ期临床研究TEMSO研究和TOWER研究的数据表明，与安慰剂相比，特立氟胺显著低了患者年复发率、延缓了残疾进展[26-27]，并且在扩展研究中疗效维持长达10年。
TOWER试验也涉及在中国亚组人群中疗效及安全性的研究分析。中国共32家医院参与且入组名多发性硬化患者。研究结果显示，特立氟胺14mg治疗组中国亚组患者的年复发率，较安慰剂组，相对风险显著降低了71.2%[28]，而全球数据中14mg治疗组患者的年复发率，相对风险则显著降低了36.3%[29-30]。
此外，特立氟胺片可减少有复发导致的医疗资源占用[31-32]，与干扰素-β-1b相比具有绝对成本效果优势[33]。
自年FDA批准以来，特立氟胺片目前已在全球超过70个国家和地区获批，超过95,例多发性硬化患者正在使用特立氟胺片治疗。
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超罕见疾病—庞贝病
疾病简介
庞贝病又称糖原贮积病II型（GSDII），是一种由于酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）缺陷引起的罕见的、常染色体隐性遗传的、症状多样、进行性神经肌肉疾病，严重者可以致死。
不同人群中庞贝病的发病率有所不同，泛种族庞贝病的总发病率约为1:40,新生儿，中国没有庞贝病的流行病学数据，目前已知的确诊患者约人。
疾病特征
庞贝病的症状和体征可出现在婴儿期至成人期的任何时间，根据发病年龄、受累器官和疾病进展速度，临床上将庞贝病分为婴儿型和晚发型[32]。
婴儿型庞贝病：患者于1岁内起病，症状最早出现在出生后1.6-2个月，酶活性很低甚至检测不到[34]。常见症状和体征包括四肢松软，运动发育迟缓，喂养及吞咽困难。体格检查示肌张力低下、心脏扩大、肝脏肿大及舌体增大。心脏超声显示心肌肥厚。常伴有呼吸窘迫、反复的呼吸道感染[35-36]。未接受治疗的婴儿型庞贝病患者常于1岁内死亡[37]。
晚发型庞贝病：于1岁后起病的儿童和成人患者，具有低至中度酶活性。主要累及躯干肌、四肢近端肌群及呼吸肌[38]。常见症状和体征包括呼吸功能不全、肢带型肌无力、行走/上下楼梯/起身困难，经常跌倒，步态异常、脊柱侧凸、翼状肩胛，咀嚼困难。成人患者心脏较少受累[38-43]。
研究证实，经确诊后的晚发型庞贝病患者平均每年使用轮椅的机率增加13%，需要呼吸辅助的机率增加8%。若未能及时治疗，患者残疾、甚至过早死亡的风险显著增加[44]。
诊断
若婴儿出现肌无力、肌张力低下、心脏扩大、心肌肥厚、血清CK升高等，应高度怀疑庞贝病，应尽早取外周血滤纸片或白细胞进行GAA活性测定，GAA活性缺乏即可明确诊断[45]。
若儿童或成人患者为缓慢进展的肌无力，近端重于远端，骨盆带肌重于肩胛带肌，躯干肌和呼吸肌较早受累，出现脊柱弯曲、肺功能下降或呼吸衰竭，肌肉活检发现空泡性肌肉病理改变，应考虑晚发型庞贝病，宜常规进行外周血滤纸片或白细胞进行GAA活性测定以明确诊断。
必要时可选择下列检查进一步确诊：（1）GAA基因突变分析；（2）培养的皮肤成纤维细胞或肌肉细胞GAA活性测定[32]。
治疗
庞贝病是一个多系统受累的疾病，需要多学科综合治疗。随着rhGAA（重组人酸性α-葡萄糖苷酶）的应用，该病成为可治疗的罕见遗传病，早期诊断和早期治疗是改善预后的关键[46]。
酶替代疗法（ERT）是庞贝病目前唯一的特异性治疗方式[47]。其他包括对心血管系统、呼吸系统、消化系统的对症治疗，高蛋白、低碳水化合物的饮食治疗、运动与康复治疗。
注射用阿糖苷酶α是目前全球唯一获批的庞贝病酶替代治疗药物。针对庞贝病病因替代弥补溶酶体内缺乏的GAA，在细胞质内，将蓄积的糖原分解为葡萄糖。
试验证实，庞贝病患者每2周接受一次剂量20mg/kg体重注射用阿糖苷酶α静脉输注治疗，婴儿型庞贝病患者第36个月龄时死亡风险较未治疗患者降低95%。晚发型庞贝病患者经过药物治疗能显著改善步行距离并稳定肺功能；相较未治疗患者，荟萃分析数据显示治疗患者死亡风险降低79%。
中国庞贝病诊断及治疗专家共识指出，婴儿型患者一旦确诊，应尽早开始酶替代治疗。晚发型患者在出现症状、体征前，应每隔6个月评估肌力和肺功能，一旦出现肌无力和(或)呼吸功能减退或CK升高，应尽早开始酶替代治疗[48]。
庞贝病是全球为数不多的可治疗罕见病之一，目前已经超过3位的庞贝病患者接受注射用阿糖苷酶α治疗庞贝病，可以挽救和延长患者生命。
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总结
随着*府多项鼓励*策的出台，罕见病新药正快速进入中国，为我们医疗工作者提供了更多治疗的武器，也让千万罕见病患者获得生的希望。另一方面，这些高价自费药物的可及性，也仍然是目前面临的较大挑战。以神经系统罕见病为例，约31%多发性硬化患者由于药费太贵而不得不选择放弃治疗，而多数庞贝病的患者也仍在望药兴叹。
从疾病的发现到诊断，从不可治到可治，从可治再到治得起，都离不开*府、医疗工作者、学会、患者组织、制药企业等多方的努力。
我们期待多方共同助力中国罕见病领域发展，不断提升罕见病诊疗水平、推动更多罕见病药品进入国家医保目录，让更多中国罕见病患者得到及时的治疗、回归社会。
参考文献：
1.中国卫医发(〕10号
2.中国罕见病药物可及性报告
3.《多发性硬化》,胡学强主编,人民卫生出版社(年):-.
4.Chong,H.T.,andC.T.Tan.MedJMalaysia63.5(8):-.
5.LiuXiao,CuiYazhou,HanJinxiang.OrphanetJournalofRareDisease,,11:73.
6.中国免疫学会神经免疫分会，中华医学会神经病学分会神经免疫学组.多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,(06):-.
7RolakLA,FlemingJO.Thedifferentialdiagnosisofmultiplesclerosis.Neurologist,7,13:57?72RolakLA,FlemingJO.Thedifferentialdiagnosisofmultiplesclerosis.Neurologist,7,13:57?72
8.MultScler.Feb;24(2):96-.doi:10./.
9.AANGuidelines:StartingDisease-modifyingTherapy(DMT)Re