前言
眼部单纯疱疹病*感染和其疾病表现是世界范围内患者视力下降的主要原因，其病程较长、易复发，是临床上较为常见的致盲眼病。据估计，90%的成年人对单纯疱疹病*（HSV）抗原呈血清阳性，美国每年约有50万例活动性眼部单纯疱疹感染。血清和泪液中HSV抗体随年龄增长而逐渐增加，并与角膜知觉下降、神经营养性角膜炎和基质混浊有关。单纯疱疹病*感染性角膜炎（HSK）严重威胁患者视力，掌握其发病机制，才能更好地了解其应对方法。近年来，随着新一代抗HSV药物更昔洛韦的出现，HSK的治疗呈现出安全、积极、有效的全新局面，让我们跟随发表于ClinExpOphthalmol杂志的一篇文章，一探究竟。
寻根溯源，揭开HSV的神秘面纱
单纯疱疹病*以两种形式存在：HSV-1和HSV-2。HSV-1是眼部感染中更常见的亚型。HSV-1具有线性双链DNA，由kb和大约80个基因组成。HSV-1病*大小约为–nm，由一个亲电荷不透明的核心组成，该核心包含基因组、衣壳或外壳、内膜和包膜（图1）。
HSV病*DNA转录、复制和病*衣壳组装发生在宿主细胞核内，DNA复制需要18到20小时，其中DNA聚合酶对HSV-1复制至关重要。另外，HSV感染可通过直接细胞间接种发生，但HSV-1也可沿感觉神经元运输，并在远离初始感染部位的地方建立感染。HSV可潜伏于感觉神经元或神经节，并在之后以活跃的形式重新出现。
图1.HSV-1病*的示意图
鞭辟入里，探究HSV感染的发病机制
一般来说，单纯疱疹病*可以感染多种宿主细胞，如上皮细胞、成纤维细胞、神经元和淋巴细胞，因此被认为具有“广泛的嗜细胞性”。病*进入的机制因细胞类型而异，但主要发生两个不同的步骤：第一步，病*糖蛋白与宿主细胞受体结合；第二步，病*包膜与细胞质膜融合或发生内吞作用。融合后，病*核衣壳和内膜蛋白被释放到宿主细胞质中，通过动力蛋白复合体将蛋白从细胞质运输到细胞核中。衣壳通过微管的负端推进，并通过核孔复合体释放到细胞核中。
感染细胞核后，宿主RNA聚合酶II启动病*基因表达。HSV基因以时间调节的方式表达，分为三类：即刻早期（IE/a）、早期（E/β）和晚期（L/y）基因。前衣壳在细胞核内组装并与病*DNA包裹形成成熟衣壳，最初与内层核膜（初级包膜）融合形成包膜颗粒，并与外层核膜（去包膜）融合，将衣壳释放到细胞质中。在细胞质中，衣壳通过出芽进入高尔基体室重新包裹（二次包裹），并最终从感染细胞中分泌（图2）。
图2.HSV从受感染细胞中排出
HSV感染角膜细胞会引起相互作用，从而诱导级联免疫反应，而不仅仅是HSV对角膜细胞的直接细胞溶解。在HSV角膜感染过程中，多形核细胞（PMN）白细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和朗格汉斯细胞流入底层角膜基质。这些免疫细胞的流入依赖于趋化因子。由于角膜单纯疱疹病*感染的动物研究很少采用复发性感染模型，因此对复发性单纯疱疹病*性角膜炎（HSK）的发病机制了解甚少，角膜纤维化的发病机制部分被发掘。一些专家认为，被吸附的炎性细胞释放促炎细胞因子、趋化因子和生长因子，这些因子最初有助于去除病*，但随后会导致组织破坏和瘢痕形成。尤其是角膜疤痕中的结缔组织持续重塑，但板层重组组织与未损伤的角膜组织不同，从而导致光散射增加和透明度降低。
拊背扼吭，直击眼部HSV感染
眼部单纯疱疹病*感染一般为单侧，但双侧病例发生率也在1.3–12%，常见于年轻患者。HSV感染可累及眼的前后节，最常见的是角膜上皮感染，也叫做树枝状角膜溃疡。HSV感染甚至可以影响角膜的任意层面乃至全层，其中以角膜基质炎和角膜内皮炎反复发作导致的角膜瘢痕和新生血管最常见。盘状角膜炎在初次发作者的HSV眼部表现中大约占2%，但在疾病复发者中更常见，占20-48%。
迄今为止，国际上已制定了多种不同的抗HSV的方法，这也是当下眼科领域的研究热点，治疗目的是尽可能更好地控制疾病，并降低/消除病*对目前使用药物的耐药性。目前抗HSV治疗以全身治疗和局部治疗为主，每种药物都有特定的作用机制和靶点，临床上常常采用联合疗法用来增强治疗效果。本篇着重讲述眼部局部治疗药物的发展与进展。
早期局部HSK治疗药物
早些时期，抗HSK的局部抗病*药物主要是核苷类似物。它们通过与感染细胞内病*DNA聚合酶的不可逆结合，中断病*DNA合成。早期药物包括依度尿苷、碘脱氧胞苷、阿糖胞苷和三氟尿苷。所有这些药物对HSK都有效，但它们也通过抑制正常细胞和病*感染细胞的DNA复制而表现出对DNA合成的非选择性活性，从而导致细胞和眼表*性，如上皮性角膜炎、溃疡、延迟伤口愈合，滤泡性和假膜性结膜炎以及点状和小管狭窄。然而这些药物的生物利用度往往较低，随着更有效和更好的局部药物出现，其使用逐渐受到限制。
三氟尿苷：一种合成嘧啶核苷，年被FDA批准为1%浓度用于治疗HSK。该药物每2小时用一次，每天最多使用9次，已成为美国治疗HSK最广泛使用的局部抗病*药物。它是HEDSs中唯一使用的局部抗病*药物，尽管伴随其使用会有局部*性反应。
阿昔洛韦（ACV）：一种嘌呤核苷类似物，对HSVDNA聚合酶具有选择性抑制活性。它能够抑制病*DNA合成，而不会干扰未感染的宿主细胞。在欧洲ACV是一种3%浓度的软膏，在欧洲和美国以外的其他地方，它已成为HSK的一线选择。急性期每天使用5次，并且已被证明对HSK有效。局部*性低于前面提到的非选择性药物，但软膏中含有凡士林，会引起一些不适和视力模糊，可能会影响患者的依从性。同时ACV不易溶于水，需要在聚乙二醇基质中配制。局部使用ACV与一些副作用有关，表面点状上皮糜烂最常见（9.8%），其次是使用软膏时灼伤或刺痛（4%）。
新一代药物更昔洛韦（GCV）
更昔洛韦与阿昔洛韦一样，是一种合成嘌呤核苷，是鸟苷的类似物（图3），具有广谱的抗病*活性，包括所有人类疱疹病*（HSV-1、HSV-2、水痘带状疱疹病*、爱泼斯坦-巴尔病*、CMV和人类疱疹病*6型）和腺病*。它分别用于眼内和全身治疗CMV相关的威胁视力和生命的并发症。
图3.更昔洛韦的分子结构
更昔洛韦被病*胸苷激酶磷酸化为更昔洛韦单磷酸。在病*感染的细胞内，病*和细胞胸苷激酶都催化更昔洛韦单磷酸进一步磷酸化为更昔洛韦三磷酸，即活性代谢物。更昔洛韦三磷酸累积在病*感染的宿主细胞中，以两种方式干扰病*复制：i通过直接掺入病*DNA，诱导单链和双链断裂，导致病*DNA链终止；ii通过竞争性抑制病*DNA聚合酶，中断新的病*DNA合成。
更昔洛韦的强效作用是不可逆转的，因此HSV感染的细胞会迅速凋亡，导致细胞死亡，但更昔洛韦在健康人体细胞内不被人胸苷激酶识别为底物，并且活性代谢物不会在未感染的细胞中积累。因此，虽然强烈抑制了感染HSV的细胞中的病*复制，但对健康细胞的DNA没有影响，从而降低了宿主*性。
更昔洛韦现已被世界多地批准作为局部抗病*药物。研究证实更昔洛韦眼用制剂与阿昔洛韦同样安全有效，同时据观察，更昔洛韦耐药的情况更为罕见，因此它可以作为阿昔洛韦耐药病例的替代药物。在安全性方面，更昔洛韦不会引起全身不良反应，最常见的眼部不良反应是视力模糊、针刺感、点状角膜炎和结膜充血，但与阿昔洛韦相比，发生频率要低得多。在我国，首个更昔洛韦眼用制剂晶明?更昔洛韦滴眼液，早在年已被批准用于临床治疗HSK，其抗病*谱广、活性强、无交叉耐药性的优势受到广大眼科临床医师的喜爱，多年来服务于患者，守卫国人光明。
由此看来，眼部单纯疱疹病*感染对患者眼健康的威胁不容小觑，随着科学技术的发展，希望临床上能不断涌现出像更昔洛韦这样更有效、更安全、耐药性更低的抗HSV药物，为广大医患带来更好的治疗选择，手持利器、捍卫光明！
参考文献：
TsatsosM,MacGregorC,AthanasiadisI,MoschosMM,HossainP,AndersonD.Herpessimplexviruskeratitis:anupdateofthepathogenesisandcurrenttreatmentwithoralandtopicalantiviralagents.ClinExpOphthalmol.Dec;44(9):-.doi:10./ceo..EpubJul26.PMID:.
远大天天明