背景介绍
在医学领域，基因疗法（也称为人类基因转移）是将核酸作为治疗疾病的药物输送到患者细胞中的治疗方法。修改人类DNA的第一次尝试是由MartinCline在年进行的，但是由美国国立卫生研究院批准的第一次成功的人类核基因转移是在年5月进行的。在年至年2月期间，进行了2,多项临床试验，其中一半以上处于第一阶段。并非所有引入患者基因组成改变的医疗程序都可视为基因治疗。一般发现骨髓移植和器官移植可将外源DNA引入患者体内。
反义疗法是遗传疾病或感染的一种治疗形式。当已知特定基因的基因序列是特定疾病的原因时，有可能合成一条核酸链（DNA，RNA或化学类似物），它将与由此产生的信使RNA（mRNA）结合，从而有效地将该基因“关闭”。
反义寡核苷酸已被研究作为潜在药物用于癌症（包括肺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，恶性胶质瘤和恶性黑色素瘤），糖尿病，肌萎缩侧索硬化症（ALS），肌营养不良，脊髓性肌萎缩，共济失调-毛细血管扩张症和哮喘，关节炎和有炎症成分的脓包皮炎等疾病。截至年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了几种反义药物：fomivirsen作为巨细胞病*视网膜炎的治疗方法，mipomersen用于纯合子家族性高胆固醇血症，eteplirsen用于Duchenne肌营养不良症，nusinersen用于脊髓性肌萎缩。
iNature
年7月5日，Adams等人在新英格兰医学杂志在线发表题为“Patisiran,anRNAiTherapeutic,forHereditaryTransthyretinAmyloidosis”的研究论文，该论文揭示了patisiran改善了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的多种临床表现；Benson等人在新英格兰医学杂志在线发表题为“InotersenTreatmentforPatientswithHereditaryTransthyretinAmyloidosis”的研究论文，该论文揭示了Inotersen改善了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的神经系统疾病和生活质量；同时这一期的新英格兰医学杂志发表了题为“OligonucleotideDrugsforTransthyretinAmyloidosis”的点评，高度赞赏这2个临床试验，认为Adams等人和Benson等人的试验代表了一个里程碑：他们一起表明，通过使用全身给药的寡核苷酸药物，可以减缓并可能改善周围神经系统疾病的进展速度；年4月19日，哈佛医学院Leboulch等研究组在新英格兰医学杂志发表题为“GeneTherapyinPatientswithTransfusion-Dependentβ-Thalassemia”的研究论文，该研究论文用BB载体转导的自体CD34+细胞的基因治疗减少或消除了对22名患有严重β地中海贫血的患者长期红细胞输血的需要，而没有与药物产品相关的严重不良事件。这也是为基因治疗拉开了新篇章，给基因治疗领域极大的鼓舞作用。由于这研究具有里程碑的意义，新英格兰医学杂志的给予了高度赞赏，出版了专门的点评文章。
1、Patisiran，一种RNAi治疗药，用于治疗遗传性甲状腺素转移性淀粉样变性病
遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性是一种常染色体显性遗传，多系统，进行性，危及生命的疾病，由编码转甲状腺素蛋白（TTR）（又称前白蛋白）的基因突变引起。肝脏是循环四聚体转甲状腺素蛋白的主要来源。在遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性中，突变型和野生型转甲状腺素蛋白沉积在周围神经和心脏，肾脏和胃肠道中，形式为淀粉样蛋白，导致多发性神经病和心肌病。神经病变会导致严重的感觉运动障碍，恶化自主神经受累导致低血压，腹泻，阳痿和膀胱紊乱。心脏表现包括心力衰竭，心律失常，体位性低血压或严重传导障碍引起的猝死。神经病变发病后存活2至15年，但心肌病患者仅存在2至5年。
目前遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的治疗选择是有限的，包括原位肝移植和转甲状腺素蛋白四聚体稳定剂（tafamidis或diflunisal）。然而，许多接受这些方法治疗的患者继续有疾病进展。
RNA干扰(RNAinterference,RNAi)是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA(double-strandedRNA，dsRNA)诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。Patisiran（作用在转甲状腺素蛋白mRNA的非翻译区域），一种肝脏定向研究RNAi治疗剂，利用RNAi靶向来减少突变体和野生型转甲状腺素蛋白的产生。之前，在健康志愿者和遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者中，使用patisiran给药可观察到剂量依赖性的循环转甲状腺素蛋白水平降低。此外，patisiran已显示出可能阻止该疾病。
在这项3期试验中，研究人员随机分配遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者，多发性神经病变，比例为2：1，每3周接受静脉注射patrisran（0.3mg/kg体重）或安慰剂。共有名患者接受了随机分组（名患者为patisiran组，77名患者为安慰剂组）。在该试验中，patisiran改善了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的多种临床表现。
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