糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一,国际上关于糖尿病神经病变的共识和指南也在不断地更新。因此,中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组在年9月组织专家启动了新共识的更新起草工作。历时半年多的时间,在年4月举办的中华医学会糖尿病学分会糖尿病神经并发症及相关疾病学术会议上,新版共识正式发布,并于年6月由《中华糖尿病杂志》、《中华内分泌代谢杂志》和《国际内分泌代谢杂志》同步发表1。
新版共识涵盖了糖尿病神经病变的流行病学、发病机制、分型、筛查与诊断、预防及治疗,并针对重要部分给出要点提示,标注了证据级别(分为A、B、C、E)。(图1)本共识旨在指导和帮助临床医师对糖尿病神经病变进行规范化的综合管理,早期防治糖尿病神经病变,延缓疾病进展。图1《糖尿病神经病变诊治专家共识(年版)》证据级别
流行病学糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征。我国糖尿病患者糖尿病神经病变患病率达34.86%。常见的糖尿病神经病变的类型为远端对称性多发性神经病变(distalsymmetricpolyneuropathy,DSPN)和自主神经病变,其中DSPN是最常见的类型。研究显示,我国2型糖尿病(T2DM)患者DSPN患病率达53%2;1型糖尿病(T1DM)和T2DM患者心脏自主神经病变(cardiacautonomicneuropathy,CAN)的患病率分别为61.6%和62.6%3。(图2)
图2中国糖尿病神经病变患病率病因和发病机制糖尿病神经病变的病因和发病机制尚不明确,目前认为可能是多种代谢因素共同作用的结果,与糖脂代谢紊乱及胰岛素信号通路异常相关。(图3)糖尿病神经病理性疼痛的发病机制是外周和中枢神经元的改变,一些与疼痛感受及情绪认知相关的上、下行传导束功能异常也参与了糖尿病神经病理性疼痛的发生。注:AGE为糖基化终末产物;LDL‐C为低密度脂蛋白胆固醇;Ox‐LDL‐C为氧化低密度脂蛋白胆固醇;FFA为游离脂肪酸;GLUT为葡萄糖转运体;RAGE为晚期糖基化终产物受体;LOX1为氧化低密度脂蛋白受体1;TLR4为Toll样受体4;PI3K为磷脂酰肌醇‐3激酶;Akt为蛋白激酶B;ROS为活性氧簇
图3糖尿病神经病变的发病机制分型目前,糖尿病神经病变的主流分型模式来自年ADA颁布的《美国糖尿病学会糖尿病神经病变立场声明》4。将糖尿病神经病变分为三大类,即弥漫性神经病变、单神经病变以及神经根或神经丛病变。每一大类病变中又包含数个细分的病变。(图4)除糖尿病神经病变外,糖尿病患者还容易合并非糖尿病性神经病变,包括压力性麻痹、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变、神经根神经病变及治疗导致的急性痛性糖尿病小纤维神经病变(smallfiberneuropathy,SFN),需注意鉴别。注:小纤维神经病变是一类主要累及小直径薄髓Aδ神经纤维和无髓C类神经纤维的周围神经病变,大神经纤维不受累;疼痛、感觉异常和(或)自主神经功能障碍是该类疾病最典型的临床表现。大纤维神经病变是一类主要累及大直径有髓神经纤维(Aα/β纤维),而小神经纤维不受累的周围神经病变;可表现为运动功能障碍和(或)触摸觉、振动觉、位置觉等感觉功能障碍,神经电生理检查提示运动或感觉神经传导异常。混合纤维神经病变指同时累及大小神经纤维的周围神经病变
图4糖尿病神经病变的分型
筛查与诊断远端对称性多发性神经病变(DSPN)
筛查:简单来说,DSPN是在排除其他原因后,糖尿病患者出现的周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。筛查评估应包括详细的病史采集,温度觉、针刺觉测试(小纤维神经功能),以及Hz音叉振动觉测试(大纤维神经功能)。所有患者每年都应进行10g单纤维尼龙丝检查,以评估是否存在足部溃疡及截肢的风险(B)。在临床表现不典型、诊断不明或疑有其他病因时,建议患者于神经内科专科就诊,或进行神经电生理检查评估。非典型临床表现包括:运动症状重于感觉症状,病情快速进展,病变呈非对称性(B)。(图5)图5DSPN筛查对象及方法DSPN是一种排除性诊断(图6)图6DSPN的诊断SFN的评估和诊断(图7)表皮神经纤维密度(intraepidermalnervefiberdensity,IENFD)
图7SFN的诊断自主神经病变
心脏自主神经病变(CAN)CAN早期可无症状,只有通过深呼吸降低心率变异性(heartratevariability,HRV)才能检测到。应对有微血管病变和神经并发症的糖尿病患者进行CAN的症状和体征的评估(E)。出现CAN的症状或体征时,应排除其他可能导致CAN症状的共病或药物影响(E)。对于无症状低血糖的患者,应进行CAN症状或体征的评估(C)。(图8)图8CAN的筛查和诊断胃肠道自主神经病变此类病变的主要临床表现包括食管动力障碍、胃食管反流、胃轻瘫、腹泻、大便失禁和便秘等。对有糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变和(或)糖尿病肾病的患者应进行胃轻瘫的评估,需要评估上述患者是否存在非预期的血糖波动、进食后的早期饱腹感、腹胀以及恶心呕吐等症状(C)。在进行专门的胃轻瘫测试之前,需要排除其他已知的改变胃排空的原因,如使用阿片类药物,或胰高糖素样肽-1受体激动剂以及器质性病变造成的胃排出道梗阻等,后者需要特殊的检查(C)。胃轻瘫评估可用如下方法:进食可消化的固体食物后4h内,每隔15min进行闪烁显像扫描检查,以评估胃排空;或者进行13C‐辛酸呼气试验(B)。(图9)图9胃肠道自主神经病变的筛查和诊断泌尿生殖道自主神经病变泌尿生殖道自主神经病变表现为性功能障碍和膀胱功能障碍。针对糖尿病患者应每年询问患者的性欲以及达到和维持勃起的能力,以筛查是否存在男性勃起功能障碍(C)。针对反复尿路感染的糖尿病患者应评估是否存在诸如夜尿症、性交时疼痛等症状,以筛查是否存在下尿路刺激症状和女性性功能障碍等其他形式的糖尿病神经病变(E)。(图10)图10泌尿生殖道自主神经病变的筛查和诊断
其他自主神经病变其他自主神经病变包括泌汗功能障碍、无症状低血糖和瞳孔功能异常。(图11)图11其他自主神经病变的筛查和诊断单神经病变及神经根或神经丛病变(图12)
图12单神经病变及神经根或神经丛病变的筛查和诊断
糖尿病神经病变的预防与治疗目前尚无针对糖尿病神经损伤的特殊治疗手段。且病变早期的临床表现常较隐匿、易被忽略,待作出诊断时,其往往已处于不可逆阶段。因此预防和早期干预极为重要。(图13)图13糖尿病神经病变的预防如果已经发生糖尿病神经病变,则可以针对不同病因和发病机制采用药物治疗。(图14)图14糖尿病神经病变的药物治疗痛性DSPN(图15)
DSPN患者除了上述药物治疗以外,痛性DSPN患者还需要应用某些止痛药物治疗。应考虑首先选用普瑞巴林或度洛西汀(A)。考虑到患者的社会经济情况、共患病和潜在的药物相互作用,加巴喷丁也可以作为一种有效的初始治疗药物(B)。三环类抗抑郁药也可有效减轻糖尿病患者的神经病理性疼痛,但其具有较高的发生严重不良反应的风险,故应谨慎使用(B)。鉴于成瘾和其他并发症的高风险,阿片类药物,包括他喷他多和曲马多,不推荐作为治疗DSPN相关疼痛的一线或二线药物(E)。
针灸和电刺激治疗等非药物方法也对痛性DSPN有一定缓解作用。图15痛性DSPN管理流程自主神经病变
目前,糖尿病自主神经病变仍然缺乏有效的病因学治疗,治疗的重点仍然在于改善临床症状,对于某些特定的异常临床表现需要特别加以