近期，Neurology杂志发表了一例由意大利学者Silvia等报道的反复跌倒青年女性患者，经过详细的体检检查以及推理过程，最终明确病因。
病例简介
35岁女性患者，因二十多年反复发作的意外跌倒病史就诊。患者跌倒通常发生在意料之外的突然刺激之下，发作前会感觉双腿发僵，意识清楚；症状在冬季加重，睡眠时消失。
患者在出生后的第一年内出现全身性的短暂性肌张力增加，轻度运动发育迟缓，在8岁时出现过左侧髌骨脱位。
患者父母及兄弟身体健康。患者有一个3岁的儿子，有先天性T12L1椎体融合病史，腹股沟疝病史（已行手术矫正），出生时有轻度的肌张力增高。
神经系统检查显示患者四肢轻度肌张力增高，深反射亢进。头后仰反射阳性，敲击患者鼻根部出现突然且强烈的头部后仰动作；突然大声地鼓掌可诱发和加重惊跳反射，出现眼轮匝肌广泛收缩、上下肢屈曲和强直。患者步行时为宽基底蹒跚样步态。
思考一
基于患者目前临床表现，神经系统哪些部分可能受累？鉴别诊断有哪些？
鉴别诊断思路
患者表现为惊跳反射异常，脑干尾侧网状核（RPC）被认为是产生惊跳反射的核团。在正常人中，惊跳反射可迅速习惯化，在重复4-6次刺激后消失。
许多疾病可出现惊跳反射异常，包括：
惊跳诱导的癫痫：但本例患者发作过程中意识清醒，且无显著的大运动发育迟缓，故可排除；
僵人综合征（SPS）：SPS患者可出现惊跳诱导的肌肉痉挛和强直，且患者的症状仅在睡眠和使用全麻药物时消失，通常伴有自身免疫性抗体阳性；
神经精神疾病中也常出现惊跳反射异常以及惊跳诱导的抽搐、污言秽语和行为异常；
过度惊骇（hyperekplexia）：是一种遗传性疾病，其症状包括惊跳反射异常，表现为出生后的前几年全身短暂性强直和危及生命的呼吸暂停。其他的诊断标准包括对意外的刺激出现过度的惊跳反射，通常会导致患者向前摔倒，但不伴有意识丧失。额外的支持性特征包括先天性腹股沟疝或脐疝、髋骨错位、周期性睡眠期肢体运动和肌阵挛。大部分患者智力水平正常。
综上，结合病史本例患者符合过度惊骇的诊断特征。
过度惊骇是由于抗甘氨酸受体（GlyR）遗传性或散发性突变所致。GlyR大多在脑干尾状核和脊髓表达，尤其是RPC部位。此外，GLRA1和ArgGln基因突变和也与该病相关。
思考二
如何对患者进行下一步管理？哪种治疗最有效？
进一步检查及治疗策略
脑和脊髓对比增强MRI显示先天性低位小脑扁桃体。基因检测证实ArgGln杂合子突变，患者父母及兄弟检测阴性，但其3岁的儿子检测结果阳性。
给予患者氯硝西泮0.mg/d治疗，逐渐增加至1.25mg/d。同时给予物理治疗，改善躯干和肢体稳定性。
在诊断后2~4个月后，患者症状有显著改善，检查时不再出现头后仰反射。患者生活质量也显著改善，并且可以重新开始工作。
要点讨论
本例患者无家族史且儿童期无症状，这给诊断造成一定难度。详细病史采集和神经系统体格检查有助于明确诊断，尤其是新生儿和儿童期病史。
在过度惊骇的患者中，实验室检查、MRI和EEG检查通常正常。此外，应尤其注意排除副肿瘤综合征的可能，因为肿瘤也可能使患者产生抗GABA能和谷氨酸能系统的抗体。
治疗通常采用苯二氮卓类药物，尤其是氯硝西泮，可代偿脑干GABA能通路缺陷，增强患者在惊跳反射时的保护反应。起始剂量为0.5mgqd；最大剂量可增加至6mgqd。治疗还包括控制危及生命的新生儿窒息危象。所有患者都需要接受物理治疗，以增加肌肉灵活性，预防摔倒。需要对患者进行定期随访调整药物剂量。
另有少量病例报道显示氟西汀、丙戊酸钠、卡马西平和苯妥英治疗也有获益。小鼠实验研究显示，丙泊酚也可特异性与甘氨酸受体突变结合，增加其传导性，这为特异性靶点药物的开发提供了可能。
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沈亮亮
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dxy.cn题图：视觉中国
参考文献
[1]. Russo,S.P.,etal.,ClinicalReasoning:A35-year-oldwomanwithhyperstartling,stiffness,andaccidentalfalls:Astartlingdiagnosis.Neurology,.88(5):p.e38-e41.
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