神经肌肉连接(NMJ)是神经肌肉神经系统的核心突触，与运动神经元疾病、神经病、连接障碍和肌病的诊断和治疗具有相关性。在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中，NMJ的退行性变是第一个病理特征。约90%的病例下是分散发生的，10%的病例是家族性，这是由30多个基因之一的突变引起的，其中包括超氧化物歧化酶1(SOD1)融合肉瘤(FUS),TRADNA结合蛋白43(TARDBP，编码TDP-43)，抑制蛋白1(PFN1),内含子六核苷酸在C9orf72基因中重复扩增。散发病例的高百分比、大量ALS基因、人类特异性剪接变异和遗传背景的重要性都支持基于ipsC的建模。在本研究中，研究人员建立了一个包含生理功能神经肌肉连接(NMJs)的可培养的人类感觉运动器官模型，并利用它来探索不同的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)变型。
研究人员用5个ipsC系对模型进行了初步表征，这5个系来自2个健康对照组和3个ALS患者。研究发现，所有的细胞系都能产生含有神经元衍生物，即运动神经元和感觉神经元以及星形胶质细胞，以及中胚层衍生物，包括血管系统、小胶质细胞和骨骼肌。运动神经元和骨骼肌通过生理上活跃的NMJs连接，这些NMJs在三个ALS系的类器官中均受到损伤。为了进一步验证模型并更全面地进行ALS建模，生成了具有TARDBP、SOD1和PFN1家族性ALS突变的ipsC株系和匹配对照型，并再次在包含ALS突变的株系衍生的类器官中发现NMJ异常。在基因编辑的株系中，研究人员发现株系间和株系内在多数用于描述类器官的指标上的差异显著减少。此外，获得NMJ突触以及在运动神经元上发挥自主和非细胞自主作用的细胞类型的能力，可能对疾病建模和捕捉异质性的关键特征至关重要。
图同基因ALS突变显示不同的NMJ表型
总之，研究人员生成了包含NMJs的感觉运动器官，并将该模型应用于ALS研究。利用一系列的分子、基因组和生理学技术，识别和描述了运动神经元和骨骼肌，以及感觉神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和血管系统。通过收缩和免疫细胞化学测量，在ALS患者产生的多个人类ipsC系和编辑以含有家族性ALS突变的等基因系中获得的有机培养物显示了NMJ水平的损伤。该研究有助于理解ALS的病理生理机制。
参考文献：Pereira,J.D.,DuBreuil,D.M.,Devlin,AC.etal.Humansensorimotororganoidsderivedfromhealthyandamyotrophiclateralsclerosisstemcellsformneuromuscularjunctions.NatCommun12,().