*仅供医学专业人士阅读参考
国内顶级肺癌专家团在线解读，洛拉替尼将如何改写ALK阳性肺癌一线治疗现状？本文带您一探究竟
年美国癌症研究学会（AACR）年会期间，三代新锐ALK-TKI洛拉替尼（Lorlatinib）的临床Ⅲ期CROWN研究最新随访结果分别于4月8日和4月13日重磅更新[1,2]，洛拉替尼一线治疗使患者的无进展生存期（PFS）超过三年，且对脑转移体现出色的控制效果，迅速引发了热议。对此，“医学界”特别举办了“专家团带您看AACR，大咖说CROWN”线上直播活动，邀请到浙江大医院周建英教授、中医院王志杰教授、医院邬麟教授三位我国肺癌治疗领域的著名专家，共同解读CROWN研究的主要结果，深入剖析研究结果对ALK一线靶向治疗格局的影响，并展望洛拉替尼的临床应用前景。首次实现中位PFS突破三年，洛拉替尼领跑ALK-TKI的一线治疗
在“CROWN研究主要结果解读”环节，王志杰教授表示，虽然洛拉替尼目前尚未在国内上市，但作为三代ALK-TKI，其用于一线治疗的良好表现，以及破解一/二代ALK-TKI耐药的治疗价值，使其很早就进入了国内临床工作者的视野，广大同道一直都在期待洛拉替尼一线治疗临床研究的数据。CROWN研究[1,2]是一项全球性、多中心、随机对照Ⅲ期临床研究，共纳入例既往未经治疗的晚期ALK阳性IIIB/IV期NSCLC患者，患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（mgQD）或克唑替尼治疗（mgBID），允许存在脑转移但无相关症状的患者入组。研究主要终点为盲法独立中心评估（BICR）评估的PFS；次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、BICR及研究者评估的客观缓解率（ORR）、颅内客观缓解率（IC-ORR）及缓解持续时间（IC-DOR），以及安全性和生活质量等。图1.CROWN研究设计概览本次公布的疗效数据截止至年9月20日，洛拉替尼组的中位随访时间已达36.7个月，在意向治疗人群（ITT）中，洛拉替尼和克唑替尼组经BICR评估的中位PFS分别为NR和9.3个月，洛拉替尼使患者的疾病进展或死亡风险相对下降了73%（HR=0.27），两组在PFS曲线上已经拉开了巨大的差距（详见图2）；洛拉替尼组经BICR评估的ORR也高于克唑替尼组（77.2%vs.58.5%），中位缓解持续时间（DOR）目前仍未达到，也呈显著优势。图2.CROWN研究ITT人群经BICR评估的PFS、ORR和DOR数据研究中洛拉替尼和克唑替尼组分别有37例/39例患者基线伴脑转移，克唑替尼治疗此类患者的中位PFS仅为7.2个月，疗效不及用于患者整体人群，且IC-ORR仅为17.9%；而洛拉替尼体现出了较优的脑转移控制效果，经BICR评估的IC-ORR为64.9%，IC-DOR目前尚未达到[在整体PFS方面也显著优于克唑替尼治疗（HR=0.21，详见图3）]。图3.根据患者基线有无脑转移，对CROWN研究的疗效数据进行分析截至目前，洛拉替尼组仅3例患者出现颅内进展，ITT人群中36个月的无颅内进展比例高达92.3%，基线无脑转移的患者仅有1例出现颅内进展；即使对基线存在脑转移的患者，洛拉替尼治疗也能够显著延缓颅内进展（中位IC-TTP，NRvs.7.3个月，HR=0.10，详见图4）。总而言之，无论患者基线是否存在脑转移，洛拉替尼均展现出更优的疗效。图4.洛拉替尼治疗控制IC进展的疗效数据汇总而在安全性方面，洛拉替尼组整体的不良事件（AEs）发生率与克唑替尼组相似，3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率稍高（63.1%vs.38.0%），但两组治疗相关严重不良事件（SAEs）、5级不良事件、导致减量及停药的不良事件发生率大体相似。洛拉替尼组发生率超过20%的TRAEs主要为血脂水平改变，如高胆固醇血症、高甘油三酯血症等，以及水肿、外周神经病变等，与克唑替尼组常见的AEs有一定差异，但整体安全性仍然良好（见图5）。图5.CROWN研究安全性数据汇总携CROWN研究亮眼数据，洛拉替尼将如何影响ALK靶向治疗格局？
结合王志杰教授对CROWN研究结果的介绍，邬麟教授深度剖析了CROWN研究成果，以及洛拉替尼将对ALK靶向治疗格局带来的影响。邬麟教授指出，首先，本次报告数据即中位随访36.5个月时，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，有超过60%的患者未出现疾病进展或死亡，且PFS曲线仍未出现下行态势，处在“高位运行”状态。从统计学角度来看，即使进一步延长随访时间至50-60个月，洛拉替尼组也不一定能发生达到中位PFS所需的事件数。与此同时，CROWN研究中洛拉替尼vs.克唑替尼的PFS风险比（HR）仅为0.27，同样提示洛拉替尼潜在的疗效优势，也期待后续延长随访更新的数据对此进一步证实。在对颅内病情进展的控制方面，洛拉替尼组基线有脑转移的患者，3年无颅内进展率也超过70%，基线无脑转移患者的这一比例更是高达99.1%，且在基线可测量脑转移灶的患者中，洛拉替尼和克唑替尼组经BICR评估的IC-ORR分别为83.3%vs.23.3%，其中完全缓解（CR）率分别为72.2%vs.7.7%。邬麟教授指出，洛拉替尼对颅内进展极佳的预防作用，以及对已有脑转移灶的出色控制效果，将是临床用药中重要的考量因素。而在安全性方面，洛拉替尼组TRAEs的发生率虽然略高于克唑替尼，但较为多见的高胆固醇血症、高甘油三酯血症等不良事件，均属于临床较易处理的情况，且多数不良事件程度为1-2级，可能无需特殊处理，且洛拉替尼的消化道不良反应和视觉障碍发生率均相对更低。邬麟教授总结以上四个方面的分析指出，洛拉替尼治疗基线可测量脑转移灶患者治疗的IC-CR率高达72%，中位PFS远超36个月并持续延长，因此未来对于ALK阳性NSCLC患者，尤其是基线存在脑转移的患者，洛拉替尼将成为一线治疗的重要选择，乃至超越二代ALK-TKI晋升为首选方案，这无疑将改变ALK靶向治疗的格局。大咖论道，共话洛拉替尼的瞩目疗效和应用前景
本次活动的专家讨论环节由周建英教授主持，专家团的三位教授各抒己见，探讨了洛拉替尼靶向治疗的应用前景：王志杰教授：洛拉替尼在CROWN研究中的出色表现，是ALK靶向治疗中前所未见的，因此它完全有资格成为一线治疗的新标准，但必然也会有“1+3/2+3序贯治疗”vs.“三代TKI一线使用”的新一轮争论，因此需要进一步完善分子病理检测和患者分层，明确两种治疗模式各自的优势人群。ALK靶向治疗未来还将继续前移，用于局部晚期患者巩固治疗，以及早期患者围手术期的治疗，也期待洛拉替尼等ALK-TKI的临床探索持续改善患者生存。邬麟教授：有望达到最长的中位PFS、当前最低的PFS风险比值以及瞩目的颅内病灶控制效果，是洛拉替尼在CROWN研究中的三大亮点，而洛拉替尼的临床使用则将考验临床医生的排兵布阵思路和全程管理意识，洛拉替尼的最佳使用顺位，可能需要等待CROWN研究最终的PFS和OS结果，但可以考虑对基线有脑转移患者、EML4-ALKV3变体患者优先一线使用洛拉替尼，患者人群的细分和选择将是关键。周建英教授：能够在PFS数值方面，长于已经较为出色的一代、二代ALK-TKI（非头对头比较，请谨慎解读），洛拉替尼的疗效毋庸置疑，其安全性也良好，将为ALK靶向治疗提供又一种有力选择，且其控制颅内病灶的良好疗效，对延长ALK阳性NSCLC患者的生存具有重要意义。期待洛拉替尼能够在我国早日获批上市，为更多患者带来长期生存和临床获益，并以真实世界数据进一步指导洛拉替尼的临床应用。在各位教授对洛拉替尼的高度评价和美好期待中，本次会议完美落幕。我们也期待着洛拉替尼早日在中国上市，未来能够开展更多、更大样本量的中国真实世界研究，为中国患者带来更大临床获益！扫描下方