结直肠癌（CRC）是世界第三大癌症，占年全球新发癌症病例的10%，9.4%的癌症相关死亡由CRC引起。根据III期随机临床试验和大型观察性登记研究，在目前的标准治疗下，转移性CRC（mCRC）患者的中位总生存期（OS）约为30个月。近年来，靶向罕见分子生物标志物的治疗[包括BRAF、NTRK、RAS、dMMR/MSI-H和TMB-H等]推动了CRC的生存进展（图1,2）。
图1.治疗转移性结直肠癌（mCRC）已确立或正在探索的生物标志物
图2.生物标志物驱动治疗mCRC的研究
表皮生长因子受体（ERBB）家族包括ERBB1（EGFR）、ERBB2（既往称为HER2）、ERBB3和ERBB4。60%~80%的晚期结直肠癌组织存在EGFR高表达，目前抗EGFR单克隆抗体已广泛应用在EGFR表达的晚期CRC中。近3%的转移性结直肠癌患者及5%的KRAS和NRAS野生型肿瘤患者存在ERBB2扩增。虽然ERBB2阳性乳腺癌和胃/胃食管肿瘤患者已拥有诸多ERBB2靶向治疗选择，但迄今为止，尽管美国国家综合癌症网络指南推荐使用ERBB2靶向治疗，仍无针对ERBB2阳性转移性结直肠癌患者的获批治疗。
ERBB2受体生物学特征—是其他ERBB家族受体的首选二聚化伴侣
所有ERBB受体均由胞外结构域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。EGFR、ERBB3和ERBB4受体通过与胞外域结合的配体被激活，促进受体构象变化，随后发生二聚化。ERBB3受体由于其激酶活性受损需要二聚化传导信号，EGFR和ERBB4发生转磷酸化后，在配体结合上发生下游信号传导。
ERBB2蛋白没有已知的配体，但它是其他ERBB家族受体的首选二聚化伴侣。ERBB2的同源二聚化或异源二聚化可导致多个信号级联激活，包括Ras-Raf-MEK-MAPK、PI3K-ALK以及信号转导和转录激活子通路等。这些信号通路可导致细胞增殖、凋亡抑制和转移。ERBB2扩增可发生在乳腺癌、食管胃癌和CRC中，导致ERBB2过表达、组成性激活的信号通路和细胞增殖失调。RNA干扰敲除ERBB2可抑制人CRC细胞系的克隆形成并减少细胞迁移，这表明ERBB2作为ERBB2阳性mCRC患者的临床靶点颇具前景。
ERBB2阳性mCRC更易发生在左半结肠或直肠
起源于结肠的右半或左半或直肠的肠癌通常具有不同的遗传特征，有证据表明ERBB2过表达的CRC肿瘤主要发生在左半结肠或直肠。一项针对例CRC的回顾性分析发现，ERBB2扩增/过表达在右半结肠、左半结肠和直肠中的发生率逐渐增加，表明CRC基因改变在整个结直肠区域呈连续性变化。这与探索抗ERBB2治疗相关临床研究的入组人群特点相一致，ERBB2阳性mCRC患者的原发肿瘤绝大多数位于左半结肠或直肠。
除与原发肿瘤部位相关外，ERBB2扩增对转移部位也可能有所影响。既往研究发现，中枢神经系统（CNS）转移与ERBB2阳性乳腺癌密切相关；ERBB2阳性胃癌或胃食管交界处癌较ERBB2阴性肿瘤发生CNS转移的风险更高；在CRC中，ERBB2扩增也与CNS转移发生率增加相关；ERBB2阳性CRC女性倾向于卵巢转移。
ERBB2阳性CRC治疗选择多方位展开探索
利用免疫组化、荧光原位杂交、新一代测序和液体活检技术，最近几项随机临床试验评估了ERBB2靶向治疗对ERBB2阳性转移性结直肠癌患者的疗效。这些治疗包括单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其中诸多方案在ERBB2阳性转移性结直肠癌患者中展现出良好的疗效和安全性。抗ERBB2治疗策略或将成为ERBB2阳性转移性结直肠癌患者一种新的标准治疗。
ERBB2靶向治疗
现阶段，ERBB2扩增在CRC中的预后价值仍存在争议。有研究表明，同乳腺癌和胃癌相似，在CRC中ERBB2扩增与侵袭性更强和预后更差相关（与ERBB2野生型相比），但针对ERBB2扩增更有效的治疗尚未得到满足。截止目前，单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等抗ERBB2治疗均开展了相关临床研究探索，但仍无靶向药物获批用于mCRC患者。
图3.抗ERBB2药物在ERBB2阳性mCRC中的研究
单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，可通过与受体的胞外域结合来抑制二聚化并促进抗体依赖性细胞*性作用。ADC药物T-DM1由与微管抑制剂或拓扑异构酶抑制剂共价连接的曲妥珠单抗、细胞*药物和Linker组成，当曲妥珠单抗与ERBB2结合，ADC内化，连接子裂解，细胞*性有效载荷释放，导致细胞凋亡。TKI拉帕替尼、吡咯替尼、sapitinib、图卡替尼和奈拉替尼均可靶向抑制细胞内酪氨酸激酶结构域和ERBB2受体的磷酸化，从而减少肿瘤细胞生长。
表1.ERBB2靶向治疗在ERBB2阳性mCRC患者中的疗效
曲妥珠单抗联合TKIs
在一项2期临床研究中，曲妥珠单抗联合伊立替康在ERBB2阳性mCRC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性信号，但由于观察到的ERBB2过表达率较低导致进一步研究无法开展。基于原发和转移性CRC异种移植模型的临床前研究，非随机、开放性2期临床试验HERACLES-A研究将ERBB2作为mCRC治疗靶点，难治性ERBB2阳性，KRAS野生型mCRC患者接受曲妥珠单抗（4mg/kg负荷剂量，随后2mg/kg，每周一次）联合拉帕替尼（mg/日）治疗。结果显示客观缓解率（ORR）为28%；中位无进展生存期（PFS）为4.7个月，中位OS为10.0个月。联合治疗耐受性良好，大多数不良事件（AE）为1级或2级。初步分析显示ERBB2基因拷贝数与ORR和PFS呈正相关。
多中心、开放性、单臂2期临床试验MOUNTAINEER研究旨在评估新型ERBB2特异性TKI图卡替尼联合曲妥珠单抗的疗效，既往接受过化疗和抗EGFR抗体治疗的RAS野生型ERBB2阳性mCRC患者入组接受图卡替尼mg/Bid和标准剂量的曲妥珠单抗治疗。中期数据显示在23例可评估患者中，ORR为52%；中位PFS为8.1个月；中位OS为18.7个月。耐受性良好，2例患者（8%）发生3级AE（高血压和腹泻各一例），未观察到4级或5级AE。基于以上结果，MOUN-TAINEER研究已展开下一步计划。
一项多中心2期临床研究初步结果显示，ERBB2/EGFR特异性TKI吡咯替尼联合曲妥珠单抗治疗ERBB2阳性mCRC患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。所有患者的ORR为27%，KRAS野生型患者为50%，RAS野生型患者为60%。最常见的≥3级AE为腹泻（73%），分别有64%和45%的患者因腹泻而中断给药和降低剂量。
一项1b期研究显示，泛ERBBTKI奈拉替尼联合西妥昔单抗治疗RAS/BRAF/PIK3CA野生型mCRC患者无缓解。在11例可评估患者中，7例达疾病稳定，其中4例患者的原发肿瘤或入组活检存在ERBB2扩增。
一项多中心、3队列、2期临床试验（NSABPFC-11）正在进行中，旨在对比曲妥珠单抗+来那替尼与西妥昔单抗+来那替尼的疗效在KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型ERBB2扩增mCRC患者中的疗效。
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗
在2a期、篮子试验MyPathway研究中，57例ERBB2阳性mCRC患者接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗后的ORR为32%；中位PFS为2.9个月。KRAS野生型和突变型患者的ORR分别为40%和8%，这表示KRAS状态与抗ERBB2治疗疗效相关。
2期TRIUMPH研究同样评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双重阻断ERBB2的疗效，该研究入组了在组织（通过IHC和/或FISH）或ctDNA（通过NGS）中检测到RAS野生型mCRC和ERBB2扩增的患者。27例ERBB2阳性患者（组织）的ORR为30%，25例ERBB2阳性患者的ORR为28%（ctDNA），中位PFS分别为4.0和3.1个月。探索性分析表明，ctDNARAS/BRAF/PIK3CA/ERBB2无突变者较突变者更可能有治疗反应（ORR，组织阳性队列中分别为44%和0%，ctDNA阳性队列中分别为37%和0%）。
2期篮子试验TAPUR研究正在评估曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗既往接受过大量治疗的mCRC和ERBB2过表达/扩增患者疗效，结果显示ORR为14%，表现出一定的抗肿瘤活性，但由于纳入了合并RAS变异的患者，研究结果有待考证。
一项进行中的多中心、随机、2期SWOG研究（S）正在招募RAS/RAF野生型ERBB2阳性mCRC患者，旨在对比曲妥珠单抗+帕妥珠单抗与西妥昔单抗+伊立替康的疗效。入组标准为既往接受过至少1线mCRC治疗，不包括抗EGFR或抗ERBB2药物；允许既往接受过伊立替康治疗。
ERBB2靶向ADC
基于既往研究中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗的结果，单臂、2期临床试验HERACLES-B研究评估了帕妥珠单抗联合T-DM1的疗效。RAS/BRAF野生型ERBB2阳性难治性mCRC患者接受帕妥珠单抗（mg负荷剂量，随后mg，每3周一次[Q3W]）+T-DM1（3.6mg/kg，Q3W）治疗。ORR为10%；中位PFS为4.1个月。虽然该ORR未达到研究的主要终点，但PFS与曲妥珠单抗+拉帕替尼和帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗的PFS相当。此外，帕妥珠单抗+T-DM1的安全性良好，表明其在治疗ERBB2阳性mCRC中具有潜在价值。
DESTINY-CRC01研究评估了T-Dxd（trastuzumabderuxtecan）治疗RAS/BRAFVE野生型ERBB2阳性mCRC难治性患者的抗肿瘤活性。根据ERBB2扩增水平将本研究分为3个队列：IHC3+或IHC2+且ISH阳性（队列A）；IHC2+且ISH阴性（队列B）；IHC1+（队列C）。所有患者均接受T-Dxd6.4mg/kgQ3W给药，直至疾病进展、*性作用、撤回知情同意或死亡。队列A的ORR为45.3%，IHC3+患者为57.5%，IHC2+/ISH+为7.7%；队列B和队列C无缓解。队列A、队列B和队列C的中位PFS分别为6.9个月、2.1个月和1.4个月；中位OS分别为15.5个月、7.3个月和7.7个月。65%的患者发生3级或以上AE，15%的患者因AE而停药。8例（9%）患者发生了间质性肺疾病，分别有4例、1例和3例患者发生了2级、3级和5级间质性肺疾病。
总之，HERACLES-B和DESTINY-CRC01的数据表明，ADCs是ERBB2阳性mCRC患者一种有前景的治疗选择。此外，DESTINY-CRC01研究中30%的患者既往接受过其他抗ERBB2治疗，这表明ERBB2阳性mCRC的序贯抗ERBB2治疗方案仍能获益。
新兴抗ERBB2治疗
除上述治疗方案外，诸多针对ERBB2阳性mCRC患者的新型ERBB2靶向单克隆抗体、TKI和ADC正在研发中。Zanidatamab（ZW25）是一种双特异性抗体，与曲妥珠单抗相比，可与ERBB2受体上的2个不同区域结合，有效增加抗体结合密度，改善受体内化和下调。目前1期和2期临床试验正在评估Zanidatamab应用于ERBB2阳性胃肠道癌症（包括mCRC）患者的疗效。
此外，有研究正在评估新型TKIs治疗ERBB2+mCRC的疗效，包括图卡替尼、吡咯替尼和Sapitinib。与图卡替尼的ERBB2特异性作用机制相反，Sapitinib是一种泛ERBBTKI。
A和ZW49是针对ERBB2的新型ADCs，A的抗体与曲妥珠单抗具有相同氨基酸序列，有效荷载为duostatin-5，在首个人体1期研究中显示出良好的安全性，3.6mg/kg时无3级AEs。ZW49包括有效荷载auristatin和双抗体ZW25，在乳腺癌细胞系中显示出初步疗效，在非人灵长类动物中表现出良好耐受性。目前这2种ADCs都正在进行包括ERBB2+mCRC在内的1期和/或2期临床研究。
参考文献：
StricklerJH,YoshinoT,GrahamRP,SienaS,Bekaii-SaabT.DiagnosisandTreatmentofERBB2-PositiveMetastaticColorectalCancer:AReview.JAMAOncol.;10./jamaoncol...doi:10./jamaoncol..
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井井
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