表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体已成为转移性结直肠癌（mCRC）的重要治疗手段。由于循环肿瘤DNA(ctDNA)可以实时进行基因组分析，它可以作为一个非侵入性的检测手段，用于探索肿瘤异质性和肿瘤进化。
医院临床专家团队与思路迪诊断医学团队开展了一项单中心回顾性研究，利用连续纵向ctDNA对接受抗EGFR治疗的转移性结直肠癌患者进行图谱分析，探索接受抗EGFR治疗的肠癌患者治疗疗效和预后情况。研究结果于近期发表在FrontiersinOncology（IF=6.）。
研究设计与基线信息
研究方法
患者组织样本经PCR检测KRAS(exon2/3/4),NRAS(exon2/3/4和BRAF(VE)热点变异，并均确认为野生型。血浆样本来自接受抗EGFR治疗的mCRC患者的基线血，和连续治疗点。利用60以上基因panelNGS技术对各个采血点的进行ctDNA检测。此研究总共收集了来自22名mCRC患者的份血浆样本。
研究目的
1、
对比组织和血液RAS/RAF基因检测的一致性。
2、
分析患者基线图谱特征。
3、
探索抗EGFR治疗的潜在耐药分子标志物。
4、
探索基线基因图谱的改变与预后的关系。
患者基线特征如下表格所示
在22名患者中，接受西妥昔治疗为一线、二线、三线的人数分别为15、6和1，比例分别为68.2%、27.3%和4.5%。
研究结果
1、血液ctDNA检测是组织检测的有效补充
患者基线基因突变谱表明：17名患者的基线血检测到基因变异，检出率为77.3%。其中TP53是突变最多的基因（59.1%，13/22），其次是APC（18.2%,4/22）。KRAS,NRAS和BRAFVE基因组织PCR和血液NGS检测的一致性分别为86.4%,86.4%,and%。不一致的原因分析：a)RAS变异随治疗过程会发生变化;b)由于肿瘤的异质性，亚克隆KRAS和NRAS变异会呈现组织和血液的不一致。在按线数的分析中，在接受一线、二线、三线治疗的患者中，不一致率分别为13.3%，33.3%和%。亚克隆变异定义为肿瘤突变丰度低于25%的变异位点。在所有变异中，亚克隆变异占31.8%。常见亚克隆变异基因包括KRAS，NRAS和PIK3CA。
2、血液ctDNA基因的变化情况可以实时反应肿瘤的状态
在缓解时期血样中，无论常见克隆变异基因（TP53和APC）还是常见亚克隆变异基因（KRAS、NRAS、ERBB2和PIK3CA），它们的变异检出率均相比基线时下降。相比缓解期血样，进展血样中，相应基因的变异频率又上升。
3、利用连续纵向ctDNA变化可评价结直肠癌患者治疗疗效
患者P1，患有左侧原发性肠癌伴同时性肝转移，在接受西妥昔单抗治疗前已行肿瘤切除。这名患者接受了三线的治疗。一线治疗方案为西妥昔单抗联合FOLFOX治疗。病情进展后，因病人拒绝接受静脉注射的5-氟尿嘧啶的强化化疗，接受西妥昔单抗联合伊立替康二线治疗。年2月进展后，拒绝任何治疗。年5月患者同意服用口服瑞格菲尼为三线治疗。在ctDNA和CT影像学的对比中，一线ctDNA较CT提前3月发现进展。二线ctDNA较CT提前2月发现进展。三线最佳疗效PD,ctDNA一直保持高水平。这个病例说明ctDNA比CT能更早反映肿瘤的变化情况。
4、基线ctDNA中RAS突变属于PFS和OS预后差因素
PFS和OS的单因素的分析结果均表明基线RAS突变状态与接受西妥昔治疗患者预后差显著相关（PFS，P=0.；OSp=0.）。
研究小结
这项研究提示ctDNA是一种很有前景的生物标志物不仅能够反映mCRC的治疗疗效，而且能够指导mCRC的预后。期待这些结论在前瞻性研究中进一步得到证实。
参考文献
ZhiyuChen,etal.LongitudinalCirculatingTumorDNAProfilinginMetastaticColorectalCancerDuringAnti-EGFRTherapy.FrontOncol.Feb24;12:.
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