近日，广州医院微创介入科主任朱康顺教授团队在FrontiersinImmunology（年影响因子7.）发表关于经动脉化疗栓塞（TACE）联合仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期肝细胞性肝癌的回顾性研究，研究结果显示，TACE联合仑伐替尼及PD-1抑制剂治疗相比TACE联合仑伐替尼在客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）等4项生存指标均有显著提升。这一结果也为晚期肝癌的治疗带来新的启示。基于此，特邀通讯作者朱康顺教授对研究进行深入解读，并畅谈晚期肝癌治疗格局及未来发展方向。
专家简介
朱康顺教授
广州医院微创介入科主任
主任医师，教授，博士生导师
医院协会介入医学分会主任委员
广州市医学会介入医学分会主任委员
中华医学会介入放射学专业委员会委员
中华医学会肝病学会肝癌学组委员
中国医师协会介入医师分会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）消融委员会常委
广东省医学会介入医学分会副主任委员
广东省医师协会介入医师分会副主任委员
主持国家自然科学基金面上项目5项，在JClinOncol,Radiology,CancerLetters等发表论文60篇
研究背景
肝癌是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤，在我国尤其高发，全球超过一半的新发和死亡肝癌患者都发生在中国。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要病理类型（占75％~85％）。虽然手术、消融和肝脏移植等治疗是HCC的主要根治性治疗手段，但是大部分患者被诊断时已处于晚期，失去治愈的机会，因此预后较差，中位生存期仅为6-8个月。
TACE作为中晚期肝癌治疗的重要手段，在中国应用广泛，但其也存在一定的局限性，如多次TACE后患者肝功能下降。TKIs为晚期HCC一线治疗带来生存获益，但OS提高有限，仍有待进一步突破。免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1信迪利单抗和阿替利珠单抗在中国获批肝癌一线适应症，打破了HCC系统性治疗的十年沉寂。TACE如何与系统药物联合让更多患者获益，是目前探索的前沿方向。基于此，我们进行这项回顾性研究来评价TACE联合仑伐替尼和PD-1抑制剂（TACE-L-P）对比TACE联合仑伐替尼（TACE-L）治疗晚期HCC的疗效和安全性。
研究方法
对年1月至年12月采用TACE-L-P或TACE-L一线治疗晚期（BCLCC期或CNLCIIIa/IIIb）HCC患者的资料进行回顾性分析。比较两组在OS、PFS、ORR（mRECIST评估标准）和AEs方面的差异，同时探索影响OS和PFS的潜在风险因素。
研究结果
本研究共纳入81例患者，其中41例接受TACE-L-P治疗（其中73.2%接受的是信迪利单抗），40例接受TACE-L治疗，两组在人口统计学、临床和肿瘤特征上具有可比性。两组人群基线资料对比如图1所示。
图1基线信息
TACE-L-P组与TACE-L组中位OS分别为16.9VS12.1个月，p=0.；PFS为7.3VS4.0个月，p=0.，如图2所示。
图2OS和PFS结果（A两组患者OS；B两组患者PFS）
再来看一下客观缓解率（ORR）方面的表现，TACE-L-P组对比TACE-L组的全身肿瘤ORR分别是56.1%vs32.5%，p=0.；肝内肿瘤ORR分别是65.9%vs37.5%，p=0.，因此，不管是全身肿瘤，还是肝内肿瘤，TACE-L-P组的ORR均明显高于TACE-L组。如图3所示。
图3肿瘤缓解情况（A所有肿瘤缓解情况；B肝内肿瘤缓解情况）
多因素分析显示存在门静脉主干侵犯和肝外转移是OS的独立危险因素，而肝外转移是PFS的独立危险因素。在亚组分析中，对无门静脉主干侵犯、肿瘤数目3或肝外转移的患者中，TACE-L-P可获得较高的生存获益；如图4所示。
图4A多因素分析；B亚组分析
安全性方面，TACE-L-P组的不良反应发生率和严重程度与TACE-L组相当（任意分级分别为92.7%和95.0%，p=1.，3级分别为36.6%和32.5%，p=0.），未发生4/5级不良反应；提示联合免疫并没有带来更多的不良反应，TACE-L-P三联组合整体安全性良好。
专家点评
本研究表明，TACE-L-P组一线治疗晚期肝癌较TACE-L组显著延长患者生存，提高疗效；中位OS从12.1个月增加到16.9个月，ORR提高了28.4%。多因素分析也显示，在TACE-L为基础的治疗上联合PD-1抑制剂是延长OS和PFS的独立影响因素。这些结果均表明三联疗法可能是晚期肝癌患者更好的治疗选择。可能的原因如下：TACE引起广泛的肿瘤局部坏死，随后可能诱发抗癌免疫反应，PD-1抑制剂可能进一步加强这种反应；仑伐替尼是一种具有抗增殖和抗血管生成活性的多激酶抑制剂，可以对抗TACE术后缺氧诱导的血管生成，调节肿瘤免疫微环境，增强PD-1抑制剂对HCC的免疫应答。因此将TACE、仑伐替尼和PD-1联合应用可能产生协同抗肿瘤活性。
当然该研究仍然存在许多不足，首先这项研究是一项回顾性研究，治疗方案是根据主治医生和病人的偏好个别决定的，这不可避免地导致选择偏倚；第二，本研究的样本量有限；因此，这些发现仍需要大样本、前瞻性随机对照试验去证实。
如今免疫治疗已经进入2.0时代，即朝着精准、联合、多样化的方向迅速发展，以免疫为主的联合治疗成为当前肿瘤治疗的研究热点，在HCC领域也是如此。特别是PD-1联合抗血管生成治疗，已经展现出了可喜的疗效和前景。随着研究的深入，发现在靶免联合的基础上联合局部治疗如TACE、放疗、消融等可以起到锦上添花的作用，未来晚期肝癌可能朝着3.0治疗模式发展，即靶免联合基础上联合局部治疗。期待未来通过大样本、前瞻性的研究来进一步验证该三联方案的安全性和疗效，从而延长该群体的总生存期，造福患者。
参考文献：
CaiM,HuangW,HuangJ,ShiW,GuoY,LiangL,ZhouJ,LinL,CaoB,ChenY,ZhouJ,ZhuK.TransarterialChemoembolizationCombinedWithLenvatinibPlusPD-1InhibitorforAdvancedHepatocellularCarcinoma:ARetrospectiveCohortStudy.FrontImmunol.Mar1;13:.doi:10./fimmu...PMID:;PMCID:PMC.
撰写
MM
责任编辑
玲娜黛露
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