作者：王玉艳何语灵迟雨佳翟晓宇安彤同李俭杰卓明磊赵*王子平
单位：医院暨北京市肿瘤防治研究所胸部肿瘤内1科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室
引用本文:王玉艳,何语灵,迟雨佳,等.恶性胸膜间皮瘤内科治疗进展[J].中华结核和呼吸杂志,,45(1):-.DOI:10./cma.j.cn--.
摘要
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是起源于胸膜组织的一类侵袭性恶性肿瘤，在人群中发生率不高，但预后极差，中位生存期仅12个月左右。培美曲塞联合铂类化疗是目前指南共同推荐的一线方案，增加贝伐珠单抗的使用将进一步延长生存时间；但发生耐药后，尚没有能够带来明确生存获益的抗肿瘤治疗方案。目前包括NCCN指南在内的国际国内指南目前无推荐的标准的MPM二线方案，临床上常应用的方案为长春瑞滨、吉西他滨等单药化疗，但中位无进展生存期（PFS）仅3个月左右。免疫检查点抑制剂（ICI）已被证实在多种恶性肿瘤中具有显著的肿瘤生长抑制作用，其疗效与PD-L1表达具有一定相关性。在不可切除的MPM中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗在一线和二线及以上治疗中均开展了一系列临床研究，部分结果也获得了国际指南的引用和推荐，但总体疗效改善有限。本文对国内外MPM治疗领域的最新临床研究现状进行总结，尝试寻找未来改善治疗疗效的方向和前景。
恶性胸膜间皮瘤（malignantpleuralmesothelioma，MPM）是起源于胸膜组织的一类侵袭性恶性肿瘤，病因可能与石棉接触相关，是机体通过多种信号通路对石棉纤维等产生的慢性炎症反应及局部免疫抑制所导致的恶性病变［1,2］。MPM的病理类型包括上皮样（约占60%）和非上皮样（约占40%），非上皮样又包括梭形细胞样、肉瘤样、多形性、纤维样、双向型和其他非特异性［3］。MPM发生率不高，但预后极差，中位生存期仅12个月左右［4,5］。针对不可切除的MPM，抗叶酸药物（雷替曲塞、培美曲塞）联合铂类最早被证实可改善患者的生存，培美曲塞联合铂类化疗也是目前指南共同推荐的一线方案［6,7,8,9］，增加贝伐珠单抗的使用将进一步延长生存［10］。一旦耐药，尚无抗肿瘤治疗被证实能够带来明确的生存获益，因此目前包括NCCN指南在内的国际国内指南目前无推荐的标准的MPM二线方案，临床上常应用的方案为长春瑞滨、吉西他滨等单药化疗，但中位无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）仅为3个月左右［9］。免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）已被证实在多种恶性肿瘤中具有显著的肿瘤生长抑制作用，其疗效与PD-L1表达具有一定相关性［11］。在不可切除的MPM中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗在一线和二线及以上治疗中均开展了一系列临床研究，部分结果也获得了国际指南的引用和推荐，但总体疗效改善有限［12］。现就国内外MPM治疗领域的最新临床研究现状进行总结，并预测未来改善治疗疗效的方向和前景。一、抗血管生成药物
Ⅲ期MAPS研究［10］奠定了贝伐珠单抗在MPM一线治疗中的地位，在含铂双药方案基础上增加贝伐珠单抗（Bevazumab），提高了一线化疗的疗效，总生存时间（overallsurvival，OS；HR值为0.77，95%CI：0.62~0.95，P=0.）和PFS（HR值为0.61，95%CI：0.50~0.75，P0.）均明显延长。另一项双盲随机安慰剂对照的Ⅲ期LUME-Meso研究观察多蛋白激酶抑制剂尼达尼布（nintedanib）的联合化疗一线治疗MPM的疗效，尚未达到其主要研究终点PFS［13］。根据目前的研究结果，抗血管生成药物虽然为MPM患者带来了一定的生存改善，但总体疗效有限，中位OS仅延长到18.8个月［14,15］。随着小分子多靶点抗肿瘤血管生成药物安罗替尼、阿帕替尼等在我国获批上市及其在泛瘤种中的广泛应用，除单药用于肺癌、消化道肿瘤、软组织肿瘤等的挽救性治疗并获得一定疗效改善以外，目前与化疗、靶向药物治疗及免疫治疗联合应用的研究也逐渐丰富，初步显示出其提高疗效、延缓或逆转耐药的作用和良好的耐受性［16,17,18,19］，但尚未见在MPM中的使用数据。
二、免疫治疗在MPM一线治疗中的应用
在不可切除MPM的一线免疫治疗中，纳武单抗联合伊匹木单抗（Nivo+Ipi）对照培美曲塞联合铂类化疗的CHECKMATE-（NCT）研究，作为多中心大样本随机对照3期研究，纳入了例患者，结果证实了OS获得了统计学意义的延长，最短随访22个月时，Nivo+Ipi较标准化疗可显著降低胸膜间皮瘤患者死亡风险，中位OS为18.1个月［化疗组为14.1个月（HR值为0.74；96.6%CI：0.60~0.91，P=0.）］［20］。已被NCCN指南推荐为一线优选方案。
德瓦鲁单抗一线治疗MPM的DREAM单臂研究发现其与CDDP/PEM联合治疗6个月的PFS率为57%，客观缓解率（ORR）为48%，中位疗效持续时间为6.5个月，提高了一线化疗的疗效［21］。德瓦鲁单抗联合CTLA4抗体的一线研究也已在MPM患者中开展［22］。
还有一些正在进行的研究使用其他ICI联合化疗的一线治疗，如帕博利珠单抗联合CDDP/PEM（NCT）、纳武单抗联合标准的CPPD/PEM、卡铂-培美曲塞-贝伐单抗-阿特丽珠单抗（ETOPBEAT-meso，NCT）等，结果尚待公布［12］。
三、免疫治疗在MPM二线及以上治疗中的应用
尽管在一线治疗进展之前就应该考虑到挽救性治疗，但目前MPM中尚无确切有效的后线治疗方案，中位PFS均6个月［9］。目前ICI中有四种药物已经进行了挽救性治疗MPM的临床研究。
KEYNOTE-研究中的MPM扩展队列研究结果显著，25例PD-L1表达的MPM患者ORR率为28%、中位PFS为6个月［23］。PROMISE作为全球首个随机对照允许较差的3期临床研究，比较了含铂方案化疗耐药后单药化疗与帕博利珠单抗治疗的疗效和安全性，尽管ORR（22%，95%CI：13%~33%）高于单药化疗组（6%，95%CI：2%~14%，P=0.），但结果并未达到主要终点PFS［2.5（2.1，4.2），3.4（2.2，4.3）］及次要终点OS（HR值为1.12，95%CI：0.74~1.69，P=0.59）［24］。
目前免疫联合治疗在MPM中除了用于一线治疗以外，也有报道用于挽救性治疗。NIBIT-MESO-1研究是PD-L1联合CTLA4单抗（tremelimumab和durvalumab）治疗不可切除的MPM的研究［22］。拒绝一线化疗或者最多一线化疗失败的患者可以入组，28%（11/40）的患者获得客观缓解。PFS和OS分别为5.7和16.6个月。基线肿瘤PD-L1表达与免疫相关疗效无关，18%（7/40）患者发生3~4级TRAEs。纳武单抗联合伊匹木单抗对照纳武单抗单药的随机二期研究（IFCTMAPS2）［25］，例复发MPM患者入组。主要研究终点设为疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR），两组分别为55%和44%，ORR分别为28%和19%。联合治疗组5%（3/62）的患者发生治疗*性导致的死亡（肝炎、脑炎和急性肾衰竭）。事后分析发现，PD-L1（25%）的患者，两种方案均有效，ORR为63%~71%。INITIATE研究［26］评估了纳武单抗联合伊匹木单抗在接受过至少一线含铂化疗的难治性MPM患者中的疗效。29%（10/34）患者达到PR，38%（13/34）获得SD，因此主要研究终点DCR为68%。安全性结果与NIBIT-MESO-1相似，其疗效也与PD-L1表达水平有关。
Tremelimumab单药治疗一线化疗耐药MPM的三期研究（DETERMINE）也没达到OS的主要终点，其在二期研究中也有DCR的提高［27,28］。同样的，针对MPM二线及以上治疗，还有一些单臂小队列ICI单药及其与CTLA4联合的队列研究先后发表，ORR为10%~30%，中位PFS为2~6个月，中位OS最长为17.3个月［22，29,30,31］。因此，后线应用ICI单药治疗在一定程度上改善了MPM的治疗，但总体结果尚不理想，尚有待更多研究结果更新。
四、MPM生物标志物研究现状
免疫组织化学指标包括Calretinin和WT1用于诊断MPM具有敏感度和特异度［4］，但尚缺乏有效的疗效预测指标。一般来说，PD-L1表达水平可用于预测ICI治疗的有效性，特别是预测ICI单药治疗的疗效。PD-L1在MPM中表达水平的报道为20%~70%，与检测方法、研究样本量、组织异质性等情况相关，总体上非上皮性MPM的PD-L1表达水平相对更高，预后更差［22，25,26，32,33,34］。CheckMate-研究提示PD-L1表达可能是预后而非预测性生物标志物［20］。由于胸膜间皮瘤TMB水平较低以及dMMR/MSI发生率较低，均不是理想的预测标志物；胸膜间皮瘤中免疫微环境研究发现其与患者疗效相关，但仍需大样本前瞻性研究验证［2］。
去泛素酶BAP1表达缺失与炎症性肿瘤微环境有关，提示检测BAP1有可能识别出受益于免疫治疗的间皮瘤；间皮瘤常见突变及通路BAP1突变也是散发性间皮瘤中最常获得的突变，提供了潜在的特异性靶点。针对BAP1突变时改变的途径的临床试验正在进行中［35］。MPM中B7-H1的表达可能与肉瘤样分化和预后差相关［36］。除了基于NGS的分析以外，更大量的基因变异已被发现，包括点突变、缺失和拷贝数改变［20,21］。此外，间皮瘤的其他大量基因改变可能导致新抗原产生，与肿瘤浸润T淋巴细胞的克隆增加相关［20，22］，这一结果与基于NGS研究的结果不一致，提示间皮瘤可能为免疫原性［22］。因此，找到MPM免疫治疗预测疗效的生物标志物仍有漫长的路要走，需进一步研究去探索和改进。
五、MPM临床及研究方面尚未解决的问题
与其他恶性肿瘤的临床研究相比，MPM后线治疗之前的研究大部分为小规模、单臂的设计，主要终点多数仅设为ORR或DCR。随机对照研究并未证实ICI能够带来明确的生存获益［4］。但与历史数据相比，仍能看到更好的疗效和生存。考虑到目前挽救性治疗选择的局限性，在没有禁忌证的情况下，ICI目前也是一种潜在的具有理论依据和实践应用前景的选择。当然大样本的三期随机对照临床试验仍是解决这一问题的最重要途径，也会通过更加丰富的研究逐渐得到验证。
目前在免疫治疗疗效预测的分子标志物方面尚未成熟，与其他恶性肿瘤相比，MPM的标志物研究更为有限和落后。一些单臂免疫治疗的临床研究发现PD-L1高表达可能与疗效相关，但因为缺乏生存获益的数据，仍有待更多的研究证实。近来基于全外显子测序的TMB分析在纳武单抗的研究中受到