血液肿瘤是一类具有高度异质性的疾病，大体上分为几个板块，最常见的就是白血病。
白血病根据急性还是慢性，髓系还是淋巴系，又分了4小类；淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤；其他还有骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等等。
目前国际上采用MICM诊断和分型标准，即综合形态检测（Morphology）、免疫检测（Immunology）、细胞遗传学检测（Cytogenetics）以及分子检测（Molecular）的结果对患者进行诊断、分型及分层。
治疗大体分为两个阶段
??诱导缓解治疗：使患者迅速获得完全缓解
缓解后治疗??
恶性肿瘤患者希望获得高质量的长期生存甚至治愈是任何新药治疗追求的目标，也是临床试验主要终点选择的基本逻辑。年～年，国家药品监督管理局药品审评中心（NMPACDE）发布了多项针对不同肿瘤类型的临床试验终点技术指导原则；美国食品和药物管理局（FDA）亦有系列指导规范。
根据指导原则，抗肿瘤药物临床试验常用的终点，依据来源可分为三类：
基于死亡?事件的终点，如总生存期OS；
基于肿瘤测量的终点，采?用实体瘤疗效评价标准（responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST）评估的客观缓解率ORR，或基于RECIST和访视的无进展生存期PFS、疾病进展时间TTP、治疗失败时间TTF、无病生存期DFS等；
基于症状评估的终点如患者报告结果PRO、生活质量评分QoL等。终点的选择应结合肿瘤分期、既往治疗和起效特点等因素综合考量。
相比实体瘤，血液肿瘤分类更为复杂，治疗方式和预后的差异性较大，因此对主要终点的选择应基于疾病本身特点，进行个体化的判断。我们以FDA批准的血液肿瘤新药为例，了解关键性临床研究中主要终点的选择。
这张图表源自年9月1日FDA网站，包括了一些比较常见的血液肿瘤以及相对代表性的药物，但未包括所有获批新药。
我们来分析一下学霸的作业。除了常用的疗效终点，如OS、ORR、CR、PFS、TTP外，还有一些特异性疗效终点，如CRh、CCyR、MMR、TI、SVR35等，都是什么意思呢？不急，我们一一解释。
血液肿瘤大多看不见、摸不着，不适用实体瘤疗效评价的RECIST标准。以慢性粒细胞白血病为例，最初以血液学反应（细胞层面），作为缓解的标准，临床表现、血象、骨髓象全部恢复正常，即为“完全缓解（CR）”；若血液中检测不到白血病细胞，但仍有一些血细胞计数异常，即为“完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）”。
随着对慢性粒细胞白血病的研究日益深入，大家开始了解细胞遗传学（染色体层面）的机制，9号染色体和22号染色体末端断裂后，交叉拼接形成费城染色体，BCR-ABL基因才是罪魁祸首。完全细胞学反应（CCyR）是指费城染色体的比例为0，即染色体层面转阴，较血液学反应更为精准。
随着分子检测技术的快速发展，PCR和NGS技术日益成熟，BCR-ABL基因的检测也变得相对简单，那干脆直接检测体内还有多少比例的BCR-ABL基因就更直观了。
MR3.0，也称为主要分子反应（MMR），就是白血病细胞下降了3个对数级，残留BCR-ABL基因数量是0.1%；以此类推，MR5就是白血病细胞下降了5个对数级，残留数量是0.%。然而，实验室仪器的精度是有限的，目前主流还是维持在MR3.0即MMR水平。
我们接着看——输血不依赖（transfusionindependence,TI）。讲到不依赖，先来看看“输血依赖”（transfusiondependence,TD）：可定义为在患者入组的16周内每8周输注红细胞≥2个单位。输血不依赖，可定义为基线输血依赖患者，在给药后的1~24周内，有连续≥8周无需输血。
输血依赖的患者，在给药以后，可以坚持一段时间不需要输血。所以，输血不依赖的比例，可作为以改善贫血为主要治疗目标的血液病的主要终点，如较低危组骨髓增生异常综合征（MDS）。减少输血次数是红系造血功能改善的表现，是明确的临床获益，但TI和TD的定义在不同研究中也不尽相同。
最后是脾脏缩小比例（spleenvolumereduction,SVR）。针对骨髓纤维化（MF）的新药研究中，脾脏缩小比例已成为广泛接受的疗效终点。SVR35是指与基线值相比，治疗后脾脏体积减少≥35%。经验证，SVR35可良好预测近期（缓解患者症状）和远期（延长生存时间）临床获益。
我们再将这些指标带回学霸的作业。临床试验的重（终）点在于解决临床问题，病人能够获益。血液肿瘤分类复杂、差异性大，新药的有效性必须通过“确实的证据”来证明。根据不同疾病的自身特点和治疗目标，选择更为合适的主要终点，不拘泥于OS或PFS，充分体现出新药的临床价值，给患者带来器官功能的改善、生存时间的延长、生存质量的提高甚至治愈。
参考文献：
[1]王辰,王建安.内科学(第3版)[M].北京:人民卫生出版社,.
[2]《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》_国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）_.05.15
[3]