研究终点的设置和选择是临床试验的重要组成部分。近年来，肺癌靶向药物临床试验进展如火如荼，但对于研究终点的选择不尽相同。纵观现有的肺癌靶向药物临床研究，以总生存期（OS）作为主要终点的较少，大多是选择无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等替代研究终点。那么，替代终点，如PFS获益，是否可等同于OS获益？PFS获益在何种程度上可以转化为OS获益？如何正确看待PFS和OS结果？带着这些问题特邀统计学专家，医院梁斐教授，带我们从统计学角度深入解析PFS和OS的统计学意义及其对于临床应用的影响。
梁斐教授医院生物统计室统计师上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员CSCO青年委员会统计小组成员以第一作者或通讯作者在JCO,JNCI,AnnalsofOncology,EuropeanJournalofCancer等杂志发表SCI论著11篇,累计影响因子超过以第一作者在NEJM,Lancet,LancetOncology,JCO发表Letter8篇JNCI,ClinicalCancerResearch,Theranostics审稿人主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学
OS是临床试验的“金标准”，而实际应用却时常受限
在临床试验中，研究终点的选择是一个非常关键且复杂的问题，与研究目的、监管机构要求、药物作用机制均有关系。晚期临床研究常用的研究终点主要有：OS、ORR、PFS和疾病进展时间（TTP）；辅助治疗临床研究中，还会选择无病生存期（DFS）等。其中，OS是以患者为中心的研究终点，是患者获益的直接证据，且具有测量数据精确（可精确到天）、客观（不依赖人的主观判断）等优点，是目前肿瘤临床试验的“金标准”。
梁斐教授指出：虽然OS是疗效评价“金标准”，但是在现实世界中，以OS作为主要终点开展研究往往存在多种局限性：
1）部分瘤种生存期较长，若选择OS作为主要终点，则研究持续时间极长，或影响药物的上市时间。以晚期乳腺癌为例，患者的中位OS已超过8年，同样在非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK突变阳性的患者中位OS超过5年，如果在这些瘤种中开展以OS为主要终点的临床研究，则整体研究时间可能会超过10年，大大延缓了药物上市时间，导致广大亟待更新更有效疗法的患者需要等待相当长的时间才可获得有效治疗的机会。
2）以OS作为主要终点需要的样本量大，临床开展难度大。临床试验在计算样本量的时候，对于药物疗效的估计通常会偏保守，如果以OS作为主要终点，则需要较大的样本量。以ALK突变阳性NSCLC临床研究为例，所需样本量可能高达-0，大大增加了开展临床研究的难度。
3）OS受后线治疗、交叉治疗影响。如果研究中存在大量Cross-over（交叉）情况，OS结果就会受到后线治疗的稀释，导致很大程度上难以得到有统计学差异的结果，但实际上该结果并不能说明药物没有治疗效果。
4）OS会受非肿瘤原因死亡的影响：OS指从随机化开始至任何原因死亡的时间，由其它并发症、意外交通事故等引起的死亡也是包含在OS之内。
综合以上因素，在临床实践中，往往会采用替代研究终点。美国FDA发布的《抗肿瘤药物和生物制剂临床研究终点指导原则》指出在肿瘤学中，OS是临床获益的金标准；但同时部分可有效预测OS获益的替代终点也可作为临床研究终点。年，国家药监局药品审评中心（CDE）发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》中也指出[1]：对于肿瘤药物，提高疗效和延长患者生存时间仍然是当下追求的主要目标，通常会选择OS作为临床研究的主要终点；可选择与生存获益相关的替代终点作为研究终点。
图1CDE发布以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则通告
目前，FDA对于不同亚型肺癌临床研究的研究终点要求有所不同：对于ALK突变阳性NSCLC临床研究，FDA支持以PFS作为主要终点：即只要观察到具有统计学差异及临床意义的PFS获益，FDA即可批准药物上市；对于EGFR突变阳性NSCLC临床研究，也可以选择PFS作为主要终点；而对于非靶向基因突变的NSCLC，无论是一线还是二线治疗临床研究，均要求以OS作为主要终点，即必须在临床研究中获得显著统计学差异的OS获益才可获得药物适应证的批准。因此不难理解，为什么大多数肺癌靶向临床研究，如ALEX研究，会选择PFS作为主要终点，而OS作为次要终点了。
辩证思维，客观看待OS结果和临床意义
单一研究OS结果解读
梁斐教授表示：OS结果是否具有统计学差异，不仅取决于疗效，还与研究power、事件数有关。如果研究事件数较多、power较高，即使OS临床获益不显著，也可能观察到有统计学差异的结果。比如，化疗用于NSCLC辅助治疗，其获益并不显著，OS提高仅5%，但却具有显著统计学差异，因其是经过大样本Meta分析而得出的结果。反之，如果样本量较小、power较低，即使OS有显著临床获益，也可能很难获得有统计学差异的结果。
针对OS结果的解读，在众多靶向治疗中，ALK+NSCLC领域因突出的长生存特性，其临床研究很具代表性。以ALEX研究为例，最新公布的数据中mOS仍未达到，HR=0.67，P0.05，但对比既往公布的HR值可以看到，ALEX研究每更新一次OS结果，其HR值都在逐渐变小——从首次的0.76降为最新的0.67[2,3]——“这说明随着随访时间的延长，阿来替尼OS获益具有更加明显的获益趋势”梁斐教授解读道。
图2ALEX研究第一次OS结果
图3ALEX研究最新一次OS结果
也许，HR对于临床医生来说不太直观，大家可能更关心ALEX研究中阿来替尼组中位OS是多少？相比对照组提高了多少？目前由于随访时间还不成熟，尚未观察到中位OS结果。但基于一系列的换算方法，估计相比对照组克唑替尼，阿来替尼中位OS获益可能会超过2年，患者中位OS或超7年。具体估计方法有如下两种：
1：HR换算法：研究中对照组中位OS是57个月，其HR是0.67，那么以对照组的中位OS/HR值的关系换算估计，阿来替尼中位OS为85个月，相比对照组提高28个月。
2：5年OS率换算法：阿来替尼5年OS率是62.5%，基于指数分布假设，换算成中位OS是88.5个月，相比对照组提高30个月。
综上，无论采用哪种换算方法，阿来替尼组中位OS获益对比对照组克唑替尼都极有可能超过2年。当然，这是基于一定的统计学模型估计出来的结果，最终OS结果还需要更长的随访时间证实。
同一药物、不同研究OS结果解读
梁斐教授表示，同一药物、基于不同的研究也很有可能会得到不同的OS结果，而对于导致不同OS结果的原因解读是我们更需要