如果要列出肿瘤免疫治疗在年的十大关键词，「长生存」一定名列前茅。
于年年初召开的世界肺癌大会（WCLC）大会「一口气」公布了PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC），KEYNOTE-、KEYNOTE-以及KEYNOTE-在内的3个III期临床研究的长期随访总生存（OS）研究数据结果。
编者按
KEYNOTE-是帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的III期临床研究，而KEYNOTE-和KEYNOTE-分别是帕博利珠单抗单药一线和二线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC的III期临床研究。
KEYNOTE-，KEYNOTE-和KEYNOTE-这三个帕博利珠单抗的临床研究已经彻底改变了晚期NSCLC一线治疗的临床实践。本平台在此文汇总和分析这些研究的长生存数据，并邀请中国医医院呼吸与危重症医学科主任医师王孟昭教授就PD-1单抗的疗效评估指标，治疗疗程，以及免疫治疗带来的「长生存」分享其个人观点。
PD-1一线治疗优于二线治疗
虽然当前还缺乏精准的生物标志物来预测PD-1免疫检查点抑制剂的疗效，但患者身体状况越差，可推测其对于PD-1单抗的应答就越差。「免疫治疗要早用」这一观点在年WCLC大会公布KEYNOTE-研究的更新数据时即被证明[1]。
KEYNOTE-研究允许一线治疗进展后交叉到对照组，在含铂化疗组有62.3%的患者接受后线PD-1单抗治疗的情况下，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1TPS≥50%的晚期NSCLC带来30.0个月（95%CI，18.3-未达到）的中位OS，是化疗组（14.2个月）的两倍多[2]，提示一线使用帕博利珠单抗比二线使用带来的OS获益更大。该研究结果于年刊登于JournalofClinicalOncology[2]。
KEYNOTE-中位随访25.2个月的OS数据结果[2]
年ESMO大会公布的KEYNOTE-研究的5年OS率再次提供了佐证：帕博利珠单抗单药治疗能让近三分之一（31.9%）的晚期NSCLC患者活过5年；在对照组中有近66.0%的患者在出现疾病进展后接受帕博利珠单抗或其它PD-1单抗治疗的情况下，5年生存率为16.3%，帕博利珠单抗一线治疗带来的五年生存接近对照组的两倍[3]。
年ESMO公布的KEYNOTE-中位
随访59.9个月的OS数据结果[3]
此次WCLC公布的KEYNOTE-研究中帕博利珠单抗二线治疗PD-L1TPS≥50%的晚期NSCLC的五年OS随访研究结果显示二线接受帕博利珠单抗治疗的五年OS率达到25%[4]，逊于KEYNOTE-中帕博利珠单抗单药一线治疗的31.9%的五年生存率。
WCLC公布的KEYNOTE-中位
随访67.4个月的OS随访研究结果[4]
王孟昭教授点评
从目前数据上来看，针对晚期NSCLC，肯定是早用免疫治疗更好。年ASCO大会公布的KEYNOTE-的I期单臂研究的五年OS随访数据结果就显示一线使用帕博利珠单抗的五年生存率能到25%，而二线治疗只有15%。
此次WCLC大会公布的KEYNOTE-的五年随访研究数据表明，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1TPS≥50%的病人的五年生存率（25.0%）比帕博利珠单抗药一线治疗（KEYNOTE-）的生存率（31.9%）低了近7%。不要小看这7个百分点，这对于NSCLC的五年生存率而言，意义巨大。要知道Ⅱ到Ⅲ期NSCLC的术后辅助化疗带来仅仅4%的五年生存率提高。所以此次公布的五年OS随访数据再次证明，治疗晚期NSCLC，早用帕博利珠单抗早获益。
长期OS率或成为PD-1疗效评估指标之一
OS是评估抗肿瘤药物疗效的金标准，中位OS是最常用的反映总生存的评估指标之一。但随着多个PD-1长期随访研究结果的出炉，长期OS率成为一个愈发显示价值的、能真正体现免疫治疗疗效的评估指标。
此次WCLC公布的KEYNOTE-中位随访46.9（35.8-62.1）个月的数据结果则显示，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1TPS在1%至49%之间的NSCLC的3年的OS率为20%，比对照组高出5个百分点[5]；而在KEYNOTE-早期公布的数据分析结果中，帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1TPS在1%至49%之间的NSCLC人群的中位OS为13.4（95%CI10.7–18.2)个月，化疗组12.1（11.0–14.0）个月[6]，没有显著差异。
WCLC公布的KEYNOTE-中位
随访46.9个月的OS随访研究结果[5]
在KEYNOTE-研究结果首次发布时，医院终身主任吴一龙教授曾指出，KEYNOTE-再次验证帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1TPS≥50%显著优于含铂化疗，而治疗PD-L1TPS在1%至49%之间的NSCLC带来的OS获益与传统化疗相当，但安全性更好[6]。KEYNOTE-的36个月的OS率也显示，针对这部分患者，帕博利珠单抗单药一线治疗带来的长期生存获益优于含铂化疗[5]。
王孟昭教授点评：
KEYNOTE-、KEYNOTE-和KEYNOTE-的长期随访OS研究结果显示帕博利珠单抗一旦激活人体免疫，生存曲线可呈现一个「拖尾」现象，而且在完成两年帕博利珠单抗治疗的患者中，出现疾病进展或者死亡的比例明显下降；也就是一旦帕博利珠单抗治疗有效，其生存时间跟化疗不一样，持续会非常长。因此，虽然当前仍然以中位OS和死亡风险下降比例来评估PD-1的疗效，但是免疫治疗为部分患者带来的长期生存意味着长期OS率可能是将来一个重要的评估指标。
当前在临床实践中，针对PD-L1TPS在1%至49%之间的晚期NSCLC,临床一般采用PD-1联合化疗一线治疗，仅有那些无法耐受化疗的患者，或者不愿意接受化疗的患者，会给与帕博利珠单抗单药一线治疗。因为其OS获益与化疗相当，且整体不良反应发生率低。而KEYNOTE-的36个月OS率显示，相比对照组，帕博利珠单抗单药一线治疗这部分人群可能也具有OS优势；而且在完成两年帕博利珠单抗疗程的例患者中，该人群也占逾三分之一（35.3%），意味着他们获得长期生存的概率更高。很期待看到KEYNOTE-的四年和五年的OS数据结果。
KEYNOTE-患者基线以及完成两年疗程患者的情况[5]
无论是帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的KEYNOTE-，还是帕博利珠单抗单药一线治疗晚期NSCLC的KEYNOTE-和KEYNOTE-研究，或单药二线治疗晚期NSCLC的KEYNOTE-研究，完成两年帕博利珠单抗疗程患者的后期生存率都很高[3,4,5,7]。
KEYNOTE研究系列长期随访数据汇总[3,4,5,7]
王孟昭教授也表示，这意味着如果对于帕博利珠单抗有应答，而且能坚持完成两年帕博利珠单抗治疗并得到持久的缓解或者疾病控制的患者，其活过五年的机会就很大。
专家简介
王孟昭教授
医院呼吸与危重症医学科
科室主任，主任医师，博士生导师；
肺癌中心负责人，
多年从事肺癌的多学科综合治疗和支气管镜的诊断和治疗；
北京肿瘤防治研究会副会长；
中国医药教育协会胸部肿瘤专委会副主任委员；
中华医学会呼吸分会肺癌学组成员；
老年肿瘤协会委员；
中国医师协会肿瘤分会委员；
中国抗癌协会化疗专业委员会委员；
ClinicalRespiratoryJournalAssociateEditor编委；
中国肺癌杂志编委、国际呼吸杂志编委、
国际肿瘤杂志编委；
参考文献
[1]