美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是代表世界学术水平和权威性最高的全球顶级临床肿瘤会议。年ASCO年会于6月4日~8日以线上会议的形式召开。晚期乳腺癌口头报告专场上，PALOMA-3研究更新了随访6年以上的生存数据。在既往PALOMA-3研究的PFS更新结果中已经证实哌柏西利可以带来显著的临床获益，并且基于PFS结果，哌柏西利于年获FDA批准联合氟维司群治疗既往经内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，而本次6年随访结果的更新，再次证实哌柏西利可以持续带来生存获益，为既往经内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌书写长生存奇迹。本期特别邀请到中医院徐兵河教授畅谈PALOMA-3最新OS结果，解读哌柏西利长生存背后的故事。
目的
PALOMA-3研究是哌柏西利（PAL）+氟维司群（FUL）对比安慰剂（PBO）+氟维司群（FUL）治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）的随机双盲3期研究。中位随访44.8个月时，两组的中位总生存期（OS）分别是34.9个月vs28.0个月（HR=0.），本次报道更长时间随访的OS结果。
方法
名既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-ABC患者，2:1随机接受PAL+FUL或PBO+FUL治疗，主要终点是研究者评估无进展生存期（PFS），关键次要终点是总生存期（OS）。
图1.PALOMA-3研究设计
结果
中位随访时间超过6年后，PAL+FUL的生存获益持续，两组的OS分别为34.8个月和28个月，HR达到0.81，P=0.，死亡风险降低19%（图2）。PAL+FUL组和PBO+FUL组的5年OS率分别是23.3%和16.8%。
图2.中位随访73.3个月，PALOMA-3研究的OS分析
除了原发内分泌耐药和既往接受过化疗的患者外，大多数亚组患者都可从PAL+FUL治疗中获益（表1）。
表1.意向治疗（ITT）人群亚组分析
在既往未接受过化疗的患者中，PAL+FUL组和PBO+FUL组的OS分别39.3个月和29.7个月（HR=0.72，P=0.），OS绝对获益达到9.6个月，降低死亡风险28%（图3）。
图3.既往接受/未接受化疗患者的OS分析
循环肿瘤DNA（ctDNA）分析结果显示哌柏西利联合氟维司群用于既往ET经治的患者，OS获益程度与ESR1、PIK3CA和TP35突变状态无关。两组临床研究后分别有7.5%和22.2%患者接受CDK4/6抑制剂治疗。安全性方面，没有观察到新的安全信号（表2）。
表2.常见的不良事件报道
结论
经过中位6年以上随访，PAL+FUL为内分泌治疗进展后的HR+/HER2-ABC患者带来有临床意义的OS改善。
专家点评
徐兵河主任医师，北京协和医学院长聘教授，博士生导师曾任中医院大内科主任现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员中国医师协会内科医师分会副会长北京乳腺病防治学会理事长
HR+/HER2-是乳腺癌最常见的亚型。PALOMA等系列研究中，CDK4/6抑制剂可显著改善HR+/HER2晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），因此国内外权威指南一致推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一二线标准治疗，开启了HR+乳腺癌的靶向治疗新时代。今年ASCO上，PALOMA-3研究再次更新了随访超过6年的生存数据，结果显示作为全球范围内第一个上市的CDK4/6抑制剂，哌柏西利依旧保持着显著的生存优势，再一次证明了CDK4/6抑制剂哌柏西利可以为大多数患者带来长期、显著的生存获益。
哌柏西利可通过细胞周期阻滞而抑制细胞增殖，并在内分泌治疗耐药细胞模型中显示出良好抗肿瘤活性，和氟维司群具有协同作用。PALOMA-3研究中位随访44.8个月时，两组的中位OS分别是34.9个月vs28.0个月，死亡风险降低19%。中位随访73.3个月后，两组的中位OS分别是34.8个月和28.0个月，死亡风险降低19%，哌柏西利+氟维司群和安慰剂+氟维司群的5年OS率分别是23.3%vs16.8%，哌柏西利的生存改善优势继续保持。两组后续治疗存在交叉，安慰剂组有22.2%的患者接受了CDK4/6抑制剂的治疗，尽管如此，哌柏西利组患者依旧有OS改善，证明哌柏西利的生存优势，且哌柏西利安全性良好，长期随访未带来新的安全信号。
亚组分析显示，大多数亚组患者获益一致。结合年欧洲肿瘤内科年会（ESMO）公布的亚组分析结果，可以初步确定一般情况较好，内分泌治疗敏感，未接受过化疗的患者是使用哌柏西利治疗的优势人群，可获得显著延长的OS，因此对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者应该一线治疗首选CDK4/6抑制剂，以更好的延长患者的PFS和OS。本次会议上公布了ctDNA分析结果，基因分析结果进一步明确哌柏西利的生存获益与ESR1、PIK3CA和TP53突变无关。
在CDK4/6抑制剂治疗数据中，尽管3个CDK4/6抑制剂联合氟维司群的疗效接近，均降低患者疾病进展风险50%，降低死亡风险20%~30%，但相对于MONARCH-2研究和MONALEESA-3研究中患者未经针对晚期疾病的化疗，PALOMA-3入组了更多后线治疗人群，疾病严重程度相对较重，患者允许既往一线化疗，并允许纳入经晚期多线治疗后的患者。从目前更新OS结果而言，PALOMA-3研究数据最为成熟，显示出哌柏西利的长生存优势，再度证实哌柏西利是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一二线治疗首选。期待后续分析可以带来更多的亮点，哌柏西利继续书写长生存奇迹。
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