EAU性腺功能减退症（LOH）指南解读（上）
欧洲泌尿外科学会(EAU)年系列指南已于年3月25日正式发布，其中性与生殖健康指南旨在全面概述与成年男性性健康和生殖健康相关的医学方面。这些指南涵盖了以前的EAU关于男性性功能障碍、男性不育症和男性性腺功能减退的指南。本文由北京医院泌尿外科于文晓博士、中医院男科高庆和博士对男性性腺功能减退症（以下简称《指南》）进行解读。分为上下两部分包括男性性腺功能减退症的定义、流行病学、病因学、病理生理、诊断及治疗等内容。本文由中医院男科郭*主任医师审校。
1.男性性腺功能减退症
1.1.男性性腺功能减退症的流行病学及患病率
定义：男性迟发性性腺功能减退症是一种与睾丸功能活动降低有关的疾病，包括雄激素产生减少和/或精子产生受损。该病是由于睾丸功能不佳或下丘脑-垂体轴对睾丸刺激不足所致。一些导致雄激素作用受损的先天性或后天性疾病也归入其中。性腺功能减退可能会对多器官功能和生活质量产生不利影响。迟发性性腺功能减退症（LOH）是老年男性的一种临床症状，根据定义，它必须包括睾酮缺乏的持续性特定症状和生理证据。在没有可识别的性腺功能减退的经典原因的情况下，性腺功能减退随着年龄的增长而变得更加普遍，通常发生在40岁以上的男性，但并不完全如此。
男性性腺功能减退症也被称为睾丸素缺乏；专家小组同意使用男性性腺功能减退一词，这能更好地反映和解释潜在的病理生理学。同样，专家小组进一步同意继续使用睾酮疗法这一术语，以表明使用睾酮治疗。本指南将专门针对成年男性性腺功能减退症（又称LOH）的治疗。还提供了一些有关先天性或青春期前性腺功能减退的观点，并归纳总结。
性腺功能减退症的患病率随着年龄的增长而增加，主要原因是中央性肥胖、合并症（如糖尿病）和整体健康状况不佳。在健康的老年男性中，睾酮只有轻微的逐渐下降；直到80岁，年龄在性腺功能减退症中所占的比例相对较低。在40-79岁的男性中，症状性性腺功能减退的发生率在2.1-5.7%之间。据报道，性腺功能减退的发病率为每年每人中有12.3和11.7例。
性腺功能减退症在特定人群中有很高的患病率，包括2型糖尿病(T2DM)、代谢综合征(METS)、肥胖、心血管疾病(CVD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾脏疾病和癌症的患者。低睾丸激素水平在2型糖尿病患者中很常见，并且在2型糖尿病患者中有很高的性腺功能减退发生率（42%）。
Klinefelter综合征是一种与47，XXY核型相关的三体综合征，是原发性性腺功能减退症（高促性腺激素减退症）最常见的遗传原因，全球活产男婴的患病率为1/-。然而，只有不到50%的Klinefelter综合征患者被诊断出来。
1.1.1身体成分和代谢情况
低睾酮水平在肥胖男性中很常见。与睾酮水平正常的男性相比，男性性腺功能减退与脂肪和瘦肉的比例更高有关。大量证据表明，低睾酮与内脏脂肪增加密切相关，但它也会导致肝脏和肌肉中脂质的沉积，并与动脉粥样硬化有关。体外研究表明，性腺功能减退会损害皮下脂肪库对葡萄糖和甘油三酯的吸收。如上所述，这增强了异位脂肪库对葡萄糖和甘油三酯的吸收。
睾酮治疗与降低体脂百分比和增加瘦体重有关。来自一项注册研究的数据表明，在8年的时间里，用长效肌注十一酸睾酮进行睾酮治疗，伴随着腰围的减少，体重有了实质性但逐渐的减轻。睾丸激素还可以降低肝脏脂肪含量和肌肉脂肪储备。
1.1.2代谢综合征/2型糖尿病
代谢综合征（METS）的特征是一些特殊的成分，包括腰围增加、血脂异常、高血压和糖耐量受损。性腺功能减退与中心性肥胖、高血糖、胰岛素抵抗和血脂异常（低HDL胆固醇、总胆固醇和LDL胆固醇及甘油三酯升高）、高血压和易患2型糖尿病有关，这些都是代谢综合征的组成成分。
许多随机对照试验(RCT)表明，睾酮治疗可能改善胰岛素抵抗、高血糖，降低胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。有证据表明，在一些随机对照试验和注册试验中，睾酮治疗性腺功能低下的2型糖尿病可以改善血糖控制；然而，随机对照试验和荟萃分析研究没有确凿的证据。最近，一项注册研究报告，睾酮治疗与T2DM的缓解及时相关。睾酮治疗可降低、维持或升高高密度脂蛋白胆固醇。与未经治疗的男性相比，具有MetS和低睾丸激素的男性也被证明可以降低死亡率，尽管没有确凿的证据。
勃起功能障碍(ED)在患有METS和T2DM的男性中很常见(高达70%的患者)。勃起功能障碍的原因是多因素的，30%的男性勃起功能障碍患者同时存在睾酮缺乏。一些证据表明，对于T2DM患者，只有睾酮水平明显降低(8mmol/L[2.31ng/mL])的男性才会出现这种情况。从病理生理学的角度来看，据报道，这是因为勃起功能障碍主要是由血管和神经疾病引起的，因此在那些没有明确血管疾病的男性中不太可能出现这种情况。因此，出现ED的男性应该进行METS筛查。同样，勃起功能障碍和糖尿病患者也可以接受睾酮测量。
睾酮治疗2型糖尿病的随机安慰剂对照试验显示性欲和满意度得到改善，但勃起功能没有改善。在这组患者中，多发性合并症的存在可能会混淆单独对睾酮的反应。
1.2睾酮产生的生理学
垂体通过分泌*体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)来调节睾丸活动，*体生成素(LH)调节睾丸间质细胞的睾酮生成，卵泡刺激素(FSH)主要控制生精小管的精子生成。促性腺激素的产生和分泌受到下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)的刺激，并受性类固醇和抑制素B中枢作用介导的负反馈的抑制(图1)。促性腺激素释放激素是以脉动方式分泌的，并受其他下丘脑神经元的活动负调控，包括促肾上腺皮质激素释放激素和β内啡肽神经元。相反，Kispeptin-1(Kiss1)神经元、神经激肽-B或速激肽-3参与了GnRH的刺激。最后，瘦素也参与了Kiss-1信号的激活。在正常的睾丸中存在大约25毫克的睾酮，平均每天分泌5-10毫克的睾酮。睾丸还会产生少量的其他雄激素，如雄烯二酮和脱氢表雄酮(DHT)。此外，少量的性腺外睾酮来自循环中微弱的肾上腺雄激素前体脱氢表雄酮(DHEA)，尽管它对男性每日睾酮产生的特异性贡献有限。生理意义上，DHT的形成约占睾酮代谢的6-8%，血浆睾酮/DHT的比值约为1：20。最后，睾酮及其前体Δ4雄烯二酮可通过P芳香化酶芳香化成其他生物活性代谢物，如雌酮(E1)和17-雌二醇(E2)，日产量约45μg。此外，间质细胞还可以直接产生少量雌激素并释放到血液中，每天的生成率约为5-10μg(高达循环雌激素的20%)。
图1：睾丸激素产生的生理学（图）
LH=促*体生成素；FSH=卵泡刺激素；T=睾酮；E2=7-β-雌二醇；dht=脱氢表雄酮
1.2.1睾酮的循环和转运
在正常男性中，60%到70%的循环睾酮与高亲和力的性激素结合球蛋白(SHBG)结合，这是一种由肝脏产生的蛋白质，它阻止了其结合的睾酮亚组分的生物学作用。剩余的循环睾酮结合亲和力较低的高容量结合蛋白位点(白蛋白、α-1酸性糖蛋白和皮质类固醇结合蛋白)，只有1%-2%的睾酮保持非蛋白结合状态。人们普遍认为，结合到低亲和力蛋白上的睾酮可以很容易地在许多器官的毛细血管床中解离，这就是所谓的“生物可利用”睾酮。重要的是要认识到，几种临床条件和衰老本身可以改变SHBG水平，从而改变循环中的总睾酮水平(表1)。因此，如果没有认识到这些因素，可能会导致对男性雄激素状况的错误估计。因此，如有提示(见表1)，应检测SHBG并计算游离睾酮。
表1：与SHBG循环水平增加或减少相关的主要因素
1.2.2雄激素受体(AR)
睾酮和DHT通过激活特定的核受体发挥其生物学作用。AR基因定位于X染色体(Xq11-12)，编码于8个外显子。外显子1在其蛋白的N端反式激活结构域包括编码聚谷氨酰胺(CAG)和聚甘氨酸(GGN)的两个多态性三核苷酸重复片段。已经确定AR的活性与CAG重复链的长度成反比。然而，ARCAG重复编号的具体作用关于性腺功能减退症状或睾丸激素缺乏症的临床管理尚不清楚。一项随机对照试验表明，CAG重复数越高，与空腹胰岛素、甘油三酯和舒张压的变化呈正相关，表明受体越敏感，获益越大。
1.3睾酮在男性性健康和生殖健康中的作用
1.3.1性发育和成熟
在SRY(性别决定区域Y)基因表达之后，胎儿睾丸中睾酮的产生开始于妊娠第八周到第九周之间，SRY基因调节未分化的性腺嵴进入睾丸的组织。在怀孕的前三个月，睾丸通过胎盘人类绒毛膜促性腺激素(HCG)刺激间质细胞分泌雄激素来推动内外生殖器的男性化。在胎儿时期，睾酮主要控制内生殖器的分化和睾丸下降(睾丸引带退化)，而DHT主要参与男性外生殖器的发育。在青春期，下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的重新激活允许第二性征的发展，精子发生的成熟，以及其他荷尔蒙轴的作用，完成青少年的生长突发期。芳香化酶缺乏和雌激素受体不敏感的临床模型已经证明，睾酮转化为雌二醇对于骨骺闭合和生长停滞是必不可少的。
1.3.2性功能
睾酮参与调节男性性反应的所有步骤。性思维和性动机被普遍认为是男性性行为中最依赖睾丸激素的方面。欧洲男性老龄化研究(EMAS)是一项以人群为基础的调查，包括来自8个欧洲国家的多名年龄在40-80岁之间的受试者。该调查显示，性症状，特别是性欲障碍、勃起功能障碍和早晨勃起频率减少是与年龄相关的睾酮下降相关的最具体的症状。在咨询性功能障碍的受试者中也报告了类似的发现。因此，包括杏仁核、视前内侧区、下丘脑室旁核和导水管周围灰质在内的几个大脑区域表达AR。实验和临床研究都证明睾酮在调节阴茎功能方面起着至关重要的作用。特别是，睾酮控制阴茎勃起所需的结构完整性以及阴茎海绵体内的几种酶活性，包括对一氧化氮(NO)形成的积极作用和对RAS同源基因家族成员A/Rho相关激酶(RhoA/ROCK)途径的活性的负面影响。睾酮还与阴茎肾上腺素能反应和海绵体平滑肌细胞更新有关。最后，虽然一些作者认为睾酮在调节阴茎磷酸二酯酶5(PDE5)的表达和活性中起积极作用，但其他证据表明雌激素对这一途径具有普遍的抑制作用。
更有限的证据证明睾酮可能在调节射精过程中发挥作用，作用于中枢和外周水平。雄激素受体在控制射精反射的几个中央脊髓和脊髓上区域表达。此外，男性生殖道表达NO-PDE5和RhoA/ROCK通路，它们受睾酮的调节。
1.4男性性腺功能减退的分类及原因分析
男性性腺功能减退症可以根据潜在问题的来源分为原发性(如果是睾丸功能障碍的结果)，或者继发性(如果是由于垂体或下丘脑功能障碍)(表2)。
原发性性腺机能减退症也称为高促性腺机能减退症（HH），因为垂体尝试通过增加中枢刺激来补偿功能失调的睾丸。相反，在第二阶段性腺机能减退睾丸不受促性腺激素的充分刺激，导致HH，通常促性腺激素水平不适当地正常或降低。已有报道代偿的或亚临床的性腺机能减退症的特征是血清睾酮水平正常，*体生成素水平升高；后一种情况的临床意义尚不清楚。最后，性腺机能减退也可能是由于一组导致对睾酮敏感性/不敏感性降低的情况及其代谢物（表2）。根据性腺机能减退的病因，这种分类允许临床医生要充分选择合适的治疗方法。在继发性性腺功能减退的患者中睾酮正常化理论上可以通过适当的治疗来实现，而在初级阶段性腺机能减退症只能考虑睾酮治疗，这将损害由于抑制下丘脑-垂体轴（HGP）（表2）。
年，Grossmann和Matsumoto建议对成年男性性腺功能减退进行新的分类，区分功能性和器质性性腺功能减退。因此，器质性性腺功能减退症的特点是任何已证实的影响HPG轴的病理改变，应该用常规药物(即促性腺激素或TRT)治疗；相反，功能性性腺功能减退症的基础是HPG轴没有任何公认的器质性改变，应该首先通过解决或改善相关的并存来治疗。这些指南指的是经过验证的成年男性性腺功能减退症的国际分类。
表2：男性性腺功能减退症的分类
*导致原发性和继发性性腺功能减退的疾病以及中枢和外周水平
1不同的常染色体易位可导致罕见的性腺功能减退和不育症
1.5迟发性性腺功能减退症
睾酮产量随年龄增长而下降。EMAS研究报告总睾酮每年下降0.4%(对数荷尔蒙年龄)，游离睾酮每年下降1.3%。迟发性性腺功能减退症是经常用来描述这一现象的术语，尤其是在成年时检测到的性腺功能减退。有证据表明，一些相关的疾病和慢性并存可以干扰HPG轴，导致原发性性腺功能减退，或者更常见的是，成年期继发性性腺功能减退，从而显著影响睾酮的生理性年龄依赖性下降。Mohr等人将来自马萨诸塞州男性老龄化研究(MMAS)的三个不同波的数据结合在一起，MMAS是一项基于人群的观察性研究，包括名年龄在40-70岁的男性。结果显示，相关的合并症和肥胖症显著减少，而吸烟倾向于增加总的、游离的和生物可利用的睾酮浓度。同样，来自EMAS研究的数据证实了这些发现。基于这些数据和其他证据，功能性和器质性性腺功能减退的概念最近被引入。功能性性腺功能减退症的诊断是基于排除经典的(器质性)病因。功能性性腺功能减退的主要原因是肥胖、合并症和衰老，其中前两种占该定义的大部分。在慢性炎症状态下释放的炎性细胞因子，以及肥胖时的脂肪细胞因子和雌二醇，都可以抑制HPG轴。80岁以下的老年人的作用似乎相对而言小。考虑到对HPG轴活动的抑制是功能性的，并且通过经验方法（如减肥）可能可逆，睾酮治疗的必要性受到质疑。
1.5.1诊断评估
性腺功能减退症患者的表型似乎与引起该问题的病因无关，但更常见的是受性腺功能减退症发病年龄的影响。当雄激素缺乏症在胎儿生命中完成并发展时，症状从几乎完整的女性表型（完全雄激素不敏感或阻断雄激素合成的酶缺陷）到男性化和生殖器模糊的各种缺陷（小阴茎，尿道下裂，隐睾症）。青春期发育迟缓，表现为整体的等耳轮表型(体毛稀少，嗓音高亢，睾丸、阴茎和前列腺较小)，是青春期前或青春期周围由于轻度中枢缺陷(孤立的HH)或外周缺陷(如Klinefelter综合征)而表现出来的典型缺陷。当性腺功能减退发生在成年，特别是功能性性腺功能减退的情况下，症状往往相对较轻，难以辨认，经常与衰老过程或与并存的慢性病混淆。一些非特异性的临床特征，如乏力、虚弱和精力减退，以及性功能障碍可能是临床表现。EMAS的研究表明，三联性症状，包括性欲低下、自发性勃起减少和勃起功能障碍，通常与睾酮血清水平下降有关。相反，心理和生理症状提供的信息较少。
LOH诊断的主要内容包括出现与性腺功能减退一致的体征和症状，再加上两次或两次以上清晨血清总睾酮水平低的生化证据，并用可靠的检测方法进行测量。睾酮水平显示出昼夜节律变化，这种变化在老年男性中持续存在。同样，睾酮水平可能会受到食物摄入量的影响；因此，血清总睾酮应该在禁食条件下和早上(7点到11点之间)进行测量。此外，在有主要病理价值的情况下，应始终进行确认性测量。
液相色谱-T串联质谱(LC-MS/MS)是评估性类固醇的标准和最准确的方法；然而，用于总睾酮评估的标准化自动化平台免疫分析与LC-MS/MS有很好的相关性。相反，现有的免疫测定不能提供FT的准确估计；因此，不推荐使用这些方法直接评估FT，应避免使用。液相色谱-串联质谱法仍然是FT测定的标准方法。或者，FT可以从考虑血清SHBG和白蛋白水平的特定数学计算中导出。
来自现有荟萃分析的数据已经证明，当基线水平超过12nmol/L(3.5ng/mL)时，睾酮治疗是无效的。当睾酮水平低于12nmol/l时，阳性结果被记录下来，有症状的患者性腺功能低下(T8nmol/L)的症状较高。因此，在出现性腺功能减退症状的情况下，应考虑将12nmol/L作为睾酮治疗的一个可能的临界值。如上所述，在可能影响SHBG水平的临床条件存在的情况下，应该考虑FT的评估，以便更好地估计雄激素水平(图2)。不幸的是，尽管FT有潜在的临床价值，但临床研究并没有提供有效的FT阈值，这代表了一个不确定的领域；然而，一些数据表明FT水平低于pmol/L(6.5ng/dl)与性腺功能低下的症状有关。
当检测到病理总睾酮水平时，LH的测定必须与催乳素(PRL)一起进行，以便正确定义潜在条件并排除可能的器质性形式(图2)。由于它对性欲的负面影响，PRL也可以被认为是性欲减退患者的一线筛查。此外，在出现特定症状(如视力障碍、头痛或确认高催乳素血症)时，需要进行垂体磁共振成像(MRI)扫描以及其他垂体激素评估。此外，有限的证据表明，在性腺功能严重低下(6nmol/L；1.75ng/mL)且促性腺激素水平不足的情况下也可以进行垂体MRI检查(图2)。
图2：迟发性性性腺功能减退症的诊断评估
TT=总睾酮；CFT=计算出的游离睾酮；PRL=催乳素；SHBG=性激素结合球蛋白；LH=*体生成素；MRI=磁共振成像。
病史
与LOH相关的特殊症状如表3所示。过去对隐睾或尿道下裂进行手术治疗的病史必须考虑为先天性缺陷的可能征兆。同样，必须对每个患者的慢性和全身性合并症进行全面调查。应排除可能使用可能干扰HPG轴的药物(表2)。急性疾病与功能性性腺功能减退有关，在这种情况下应避免测定血清总睾酮水平。已经开发了几个自我报告的问卷或结构性访谈来筛查性腺功能低下症。虽然这些病历工具在支持性腺功能减退的生化诊断或评估睾酮治疗结果方面已显示出临床实用价值，但它们的特异性仍然相对较差，不应用于对性腺功能减退男性的系统筛查。
表3：与LOH相关的特定症状
1.5.2体检
由于肥胖经常与性腺功能减退(主要是功能性的)有关，所以强烈建议所有人都要测定体重指数(BMI)和测量腰围。睾丸和阴茎的大小，以及存在的性继发性特征，可以提供有关总体雄激素状况的有用信息。此外，上段/下段比率(N.V.0.92)和臂跨高比(N.V.1.00)可用于识别骨样体型，特别是在青春期前性腺功能减退或青春期延迟的受试者中。最后，应该在所有受试者中进行直肠指诊(DRE)，以便在睾酮治疗(任何类型)前排除前列腺异常或或支持对性腺功能减退的怀疑。
1.5.3LOH诊断评估的证据和建议摘要
1.5.4筛查LOH男性的建议
致谢：本文翻译工作得到了中医院男科研究生郭俊、赵丰协助完成！