大家好，我是杨辉，来自中科院神经科学研究所，我的研究方向主要是基因编辑。
基因编辑可以说是21世纪生命科学最重要的一个技术之一。我们既可以用它来改善动植物的优良性状，也可以用来防治病虫害，还可以治疗疾病，更有些科学家在幻想着结合克隆技术来复活一些灭绝的生物，比如说猛犸象。
而基因编辑技术，其实最主要的用途是用来治疗各种各样的疾病，包括癌症、心血管疾病、老年痴呆，以及一些感染性的疾病。今天我主要给大家讲基因编辑最重要的一个方面，就是如何治疗单基因遗传性的罕见病。
基因想必大家都知道，就是有遗传效应的DNA片段。我们的DNA由31亿多个碱基对组成，这31亿多个碱基对是由ATCG4种碱基有机地排列组合组成。
我们大概含有到个基因。虽然每个人都千差万别，但是即便我跟爱因斯坦相比，基因组都是非常非常相近的，不足1%的差异。爱因斯坦和黑猩猩，大家猜猜有多大的差异？其实也就比1%多一点点，但是爱因斯坦智商有，黑猩猩智商大概70左右，大概相当于七八岁的孩子。
所以基因任何的微小变化都可能会改变我们重大的功能性状。在一个极端情况下，即便是一个碱基的变化都能导致基因功能的改变或者缺失，导致疾病。而我们几乎有50%的单基因的遗传病，都是由于一个碱基变化导致的。
所以科学家就想，是否能有一把镊子把这个碱基给换掉，这样就可以达到疾病治疗的目的。想法是非常的简单，但是要实现起来非常非常的难。为什么呢？
首先DNA非常地小，只有2纳米，比头发丝还要细倍，所以用一个镊子来操作是非常非常困难的。另外只有一个碱基的变化，但是我们基因组有31亿个碱基对，要找到它都非常地困难，并且找到的同时是否会引起另外31亿个碱基的破坏呢？也是无法得知的。
所以科学家一直在追求一种方法，我们称之为基因编辑。基因编辑是对DNA，在特定的片段进行DNA小片段的插入、敲除或者替换。
要实现这个目的要有三个过程。首先是识别，需要找到它，找到特定的位置，特定的突变，这是最关键的部分。找到这个突变之后就要将突变给剪掉。剪掉之后再提供一个正常的模板，然后进行修复。
第一个过程，找到这个特定的位置，非常关键，也非常难。关键在于只改变想要改造的基因，不破坏其他的基因，不然没实现目的，反而可能引起许多不良的后果，刚刚也说了，一个碱基的改变也可能引起致命的危害。为什么说非常难呢？大家可以想象，30亿的碱基里面你就选择1个或几个碱基进行编辑，光找到它们也不容易吧。即便有门牌号码也得找好半天吧。
所以我博后的老板，MIT的RudolfJaenisch等不及了。在他博后期间，70年代，那时他才30岁左右，和我现在差不多大，就有了个异想天开的想法，直接不找门牌号码了，先实现改变基因组再说。
但是动物的个体有许许多多细胞，如何实现许多细胞DNA的改变呢？正好当时是试管婴儿刚刚出现，所以他就想到，如果直接改变受精卵，之后这个胚胎最终发育成个体，是否它所有的细胞就会带有这个基因的突变呢？他这么想也这么去做了。
他将病*的DNA直接注射到受精卵中，然后移入到小鼠妈妈体内。过了三周之后他获得了小鼠，进行基因鉴定，发现确实所有小鼠的细胞都带有这个病*的DNA，而且这个DNA能够传递下去，它的后代也带有这个DNA。
RudolfJaenisch因为这个发现被评为美国科学院院士，受到了总统接见。但是非常遗憾，这项技术与诺贝尔奖失之交臂。为什么呢？我们可以看到，最关键的是，病*插入到基因组的方式是一个随机的插入，不是定点的插入。随机就有可能造成伤害，还没有达到最好的效果。严格意义上来说算不上基因编辑。
十几年之后，另外两位科学家真正实现了定点的基因编辑，也因此获得了7年的诺贝尔奖。
之后的20多年，基因编辑技术经过了几代的发展，直到年发展到第三代，我们叫做CRISRP-Cas9的技术之后，基因编辑才变成几乎每个实验室都可以操作的技术了。
CRISRP-Cas9的好处就是简单和高效，贴一个标签它就对一个基因进行操作，贴两个三个就可以实现多位点的操作。所以自从它报道以来，国内外多位科学家就迅速跟进。哈佛的GeorgeChurch教授和MIT的张锋教授无疑是这个竞争过程中的胜利者，他们首次将这套技术应用在了哺乳动物细胞中。
而我个人与基因编辑也是非常有缘份的，早在博士期间，我就利用最经典的同源重组的基因打靶方法构建了各种各样的基因修饰小鼠，虽然非常复杂。
我大概是年年底到的美国读博后，1个月之后，张锋和GeorgeChurch关于CRISRP-Cas9的成果发表了，当时张锋就在我隔壁实验室。比较有幸的是，和我同一个实验室的同样来自中国的博后，叫王皓毅，他主要是研究第二代基因编辑技术，我们两个人就一拍即合。已发现的CRISRP-Cas9只证明了在细胞中的作用，它是否能够高效地运用在基因编辑动物中呢？当时大家都还不知道。
我们两人第二天就到隔壁的张锋实验室把质粒要来，将这套CRISRP-Cas9系统通过显微注射的方法注射到小鼠的受精卵中，然后移到小鼠体内。
所以我们在短短半年以内就证明CRISRP-Cas9可以高效获得各种各样的基因修饰动物，包括基因敲除的小鼠、基因敲入的小鼠、精确修复的小鼠，成果也发表在了生物领域最Top的杂志《细胞》上面。
一个比较有意思的小插曲就是，因为可能中国大陆的学生工作都比较努力，去了国外一般都遵循的原则——可能比还长。国外的博后一般每天最多可以操作到个胚胎，大家可以看看这个显微操作的胚胎，我们是一个一个进行操作的。
但是我当时做的速度非常地快，平均一天可以做超过个胚胎，我的导师RudolfJaenisch就觉得有点惊讶，第二天跑到实验室来亲自看我做实验，看了之后他就心服口服了。
回国之后，我的搭档王皓毅去了北京中科院动物所，从事CAR-T的肿瘤免疫治疗方面的应用，而我则继续应用基因编辑技术来制作各种动物。这个从小鼠就变成了猴子，为什么做猴子呢？因为相对于所有模式动物来说，猴子的大脑发育和高级认知行为是特有的。如果我们应用基因编辑技术制造各种各样的基因工具猴，就有利于我们对大脑的理解，而且有利于一些脑疾病的治疗。
就在我们实验室刚刚成立一年，正准备生产各种各样基因编辑猴的时候，一个偶然的发现，完全改变了我们当时实验室整个的方向。
我们发现CRISRP-Cas9不仅仅可以编辑单个基因。小鼠有20对染色体，就是40条染色体，如果对一条染色体贴上1个标签，CRISRP-Cas9就对1个基因进行编辑，如果贴上10个标签，它就对10个基因进行编辑。当我们贴上个标签的时候，发现它不是对个基因进行编辑，而是整条染色体都消失了。
我们当时发现了这个非常兴奋，这是否可以运用到唐氏疾病的治疗呢？大家都知道唐氏又称21三体综合征，比正常人多了一条21号染色体，如果我们在多的那一条21号染色体上贴满标签，是否可以高效地消除这条染色体从而达到疾病治疗的目的呢？
为了验证这个想法，我们从唐氏病人的身上诱导了多能干细胞，在这个干细胞里有三条21号染色体，我们导入CRISRP-Cas9，发现它可以高效特异地消除这条多余的21号染色体。
相关成果发表之后，得到了多家媒体的